中 医 临 床 研 究 方 法 指 南(转贴)

　

第一章 概论

第一节 医学科学研究与临床医学研究

第二节 中医临床研究的特点、任务与意义

第三节 中医临床研究的方法学

　

第二章 医学信息的检索与评述

第一节 计算机检索的主要工具

第二节 手工检索的主要工具

第三节 医学信息检索的主要方法

第四节 医学文献评述的写作

　

第三章 中医研究的选题及标书填写

第一节 选题的范围、种类及课题来源

第二节 选题的原则

第三节 选题的程序

第四节 标书填写

　

第四章 中医科研的假说

第一节 假说的特性

第二节 假说形成的方法

第三节 假说建立的步骤

第四节 假说的检验和发展

第五节 假说的作用和中医药学假说的重要性

　

第五章 中医临床研究设计

第一节 临床研究的主要环节

第二节 临床研究设计的基本原则

第三节 临床研究设计方案

　

第六章 影响中医临床研究质量的因素及控制

第一节 临床研究偏倚的产生及控制

第二节 临床研究机遇的认识与控制

第三节 临床研究患者倚从性的评价及改善低依从性的措施

　

第七章 中医证候临床研究及其方法

第一节 证候的基本概念

第二节 证候临床研究的主要范围

第三节 证候临床研究的一般方法

　

第八章 中药新药的临床试验

第一节 药品临床试验的定义与意义

第二节 药品临床试验的管理规范（GCP）

第三节 临床研究计划

第四节 知情同意书

第五节 临床试验的分期

第六节 临床试验结局的评价

　

第九章 中药不良反应的判断

第一节 中药不良反应的概念

第二节 中药不良反应的临床表现

第三节 中药不良反应的因果判断

第四节 中药不良反应的监测与研究方法

　

第十章 中医临床研究资料（数据）收集与管理

第一节 临床研究记录表格的设计

第二节 临床研究资料（数据）的收集

第三节 临床研究资料（数据）的管理

　

第十一章 中医临床研究常用统计方法

第一节 临床研究数据类型

第二节 假设检验

第三节 临床研究常用的统计方法

第四节 直线回归与相关

第五节 多元统计分析简介

第六节 统计表和统计图

第七节 常用统计软件包及应用简介

　

第十二章 中医临床研究报告及论文的撰写

第一节 中医临床研究报告及论文撰写的基本要求

第二节 临床研究报告的撰写

第三节 中医临床研究论文撰写





附录1（第八章）：中药新药申报资料临床研究项目表及中药新药的分类

附录2（第九章）：WHO国际药品监督中心的不良反应分类

附录3（第九章）：卫生部药品不良反应试点工作的有关规定（1988）

附录4（第十章）：《中医临床研究方法指南》编委会

第一章　概论　

　 临床医学一直都被认为是一门经验性很强的科学，中医临床医学更是如此。长期以来，临床研究主要停留在临床观察和医案报告上。师徒的心传口授和个人经验的积累，过去和现在都对包括中医在内的临床医学的产生和发展发挥了积极的作用，但毕竟有它的局限性和盲目性，由此得出的许多结论常常带有片面性，有些甚至是错误和荒谬的。

　 近些年来，随着科学方法学等相关学科的发展，临床医学的研究方法也跨入了一个崭新的阶段。临床流行病学（Clinical Epidemiology）等科学方法学的形成和广泛运用，促进了临床医学的迅速发展，也在一定程度上规范了中医临床研究，提高了中医临床研究的质量和水平。既往中医临床研究以直观经验为主的局面逐渐得到了改变，促使中医临床研究朝着更加科学化和客观化的方向发展。同时，中医临床研究也给临床流行病学等医学科学方法研究体系增添了许多独具特色的内容，提出了许多有待解决的问题。本书的主要内容就是围绕临床流行病学的基本原则结合中医临床研究的特点，试图给临床中医师和研究工作者在开展中医临床研究工作中提供方法学的原则。在详细阐述中医临床研究的具体方法之前，我们有必要就其相关概念、任务、意义及其方法学的属性作简要的讨论。

第一节　医学科学研究与临床医学研究

　

　 一、医学科学研究的一般概念与范围

　 科学研究是人类探索自然界未知领域中物质运动及其规律的认识活动，在这一过程中创新知识和技术，推动社会进步和发展，为人类服务。医学科学研究则主要是以人体为研究对象，揭示生命运动健康和疾病变化的规律，探索有效防治疾病、促进人群健康的方法、手段和技术的实践活动。

　 和其它科学研究一样，医学科学研究最重要的特征之一是不断创新和发展。如果仅仅是重复已被公认的前人或别人的研究，没有新的见解或新的发现，那只能算是新技术或新方法的引进。医学科学研究较其它领域的研究更为复杂和困难是它的又一特征，这主要是由医学研究的对象和目的所决定的。医学科学研究的对象主要是人，研究的成果最终也要应用到人身上。人类是自然界和社会长期发展的产物，是世界上最复杂的生命体，不但有生物属性，而且具有社会属性；不仅有生理活动，还具有心理活动以及自主的行为。所以，为认识人的健康和疾病的现象与本质，既要考虑人的自然属性，又要考虑人的社会属性；既要看到生理因素在健康和疾病过程中的作用，又要重视心理、社会、环境等因素的影响。人体的各种生理现象和病理现象不能简单用一般的生物学规律来认识，更不能仅用一般的物理、化学规律来解释。在从事医学科学研究时应该注意到它自身的特点。

　 医学科学研究的范围非常广泛，它主要包括以实验动物为研究对象的基础研究和以病人为研究对象的临床研究以及以社区人群为研究对象的流行病学研究。随着现代医学与其它各学科之间的相互渗透，以及医学模式由原来的生物医学模式转变为社会-心理-生物医学模式，健康概念的更新，对于医学目的的重新认识，医学研究的内容逐渐扩展，已经由原来单纯的寻求治疗疾病的方法扩大到以预防（Prevention）疾病、保护（Protection）和促进（Promotion）人们身心健康上来。例如，病因研究的范围已由原来的生物因素研究扩大到对物理、职业、行为、心理、社会条件、环境、气象等多因素的研究。疾病诊断方法的研究除了诊断手段、方法、指标日新月异之外，同时人们已经关注到对各种诊断方法的评价，包括它们对疾病的诊断价值、对病人可能造成的损害以及卫生资源的合理利用等诸多问题。在探讨疾病防治措施方面，不仅注重防治方法的多样性、防治水平的多层次和防治方法的综合运用，还逐渐改变了原来的健康评价体系，同时注意到药物不良反应与医源性疾病的研究以及药物有效性、安全性、可应用性的综合权衡，等等。医学科研方法学作为医学研究的重要组成部分也处在不断的发展和自我完善的过程中。总之，在未来的医学科学发展进程中，医学领域将不断扩展，医学研究将面临许多新的任务，传统研究思路极有可能局限医学科学研究的范围和研究方法。我们应该充分地认识到现代医学的发展所带来的新的挑战和可能存在的机遇。

　

　 二、临床医学研究的特点

　 临床医学研究是以人（病人和/或健康者）为研究对象，探讨疾病的病因，认识疾病演变规律，寻找疾病新的有效的诊断方法和防治措施，最终以提高人群健康水平为目的的活动。由于研究的对象和目的的特殊性，与其它科学研究相比，临床医学研究有其自身的特点。

　 （一）强调临床研究的科学性与伦理学相结合

　 临床医学研究的对象是“人”而不是“物”，所以在研究过程中应优先考虑到病人的利益以及相关伦理道德的问题，任何违背这一原则所开展的研究都是不道德的。在临床研究中，有些诊断、治疗或预防措施对人体可能会产生某些未知的损害或具有潜在的危险，因此在临床研究方案的设计和具体实施的过程中，必须把科学性与伦理学的要求结合起来考虑，必须充分认识到各种可能发生的情况，并预先采取相应的措施，以保障研究对象的安全和权益。

　 （二）必须有严密的科研设计

　 任何科学研究都要求有严密的科研设计，但由于临床医学研究的对象和目的的特殊性，决定了临床医学研究实施过程中的复杂性和难度，因而严密的科研设计对于临床医学研究来说尤为重要。只有应用科学严谨的科研设计方案，才能在最大程度上减少研究过程中的偏倚和误差，提高研究结果的可靠性和真实性。临床流行病学/DME中所提倡的临床研究四个原则（对照、随机、盲法和重复）应该成为严密科研设计的指导原则。

　 （三）临床实践是临床医学研究的源泉和必由之路

　 临床实践中的新发现、所遇到的新问题为临床研究提出了假说，而无论是来源于动物实验还是临床观察中的发现，又都必须通过临床研究加以验证。离开了临床医疗实践，临床研究就无从谈起。同时，临床医学研究的目的也是为了提高临床诊疗水平，而且临床医学研究所获得的结论也要外推经过临床实践的重复才能进一步评价其应用价值。

第二节　中医临床研究的特点、任务与意义

　

　 一、中医临床研究的特点

　 中医理论主要总结自临床运用中医药诊疗疾病的实践过程。在长期的医疗实践过程中，中医学总结了一整套预防及诊治疾病的理论、方法和措施，这种总结、积累的过程实际上也是古代医家的临床研究。无论在指导思想、研究方法和研究内容等方面，中医临床研究都有其自身的特点。在设计、开展中医临床研究和评价其研究结论时，要充分考虑到这些特点的作用。

　 （一）以中医基本理论为指导

　 中医学是我国人民长期地防治疾病的经验的总结，有其独特的疾病防治体系和丰富的科学内涵，中医临床研究离不开中医学基本理论的指导作用。我们必须充分认识、理解中医学理论体系的自身特点和其防病治病的独特方法，才能扬长避短，更好地开展中医临床研究工作。

　 （二）在中医临床实践中提出并且检验假说是中医临床研究的主要模式

　 临床研究要在临床实践中完成，不仅如此，中医临床研究课题的提出和研究思路的设计也大多来源于中医临床的诊疗实践过程。过去，由于历史条件的限制，中医临床研究的假说很少是来自动物实验的结论，这一点与西医临床研究有显著的不同。直接的临床研究结论避免了结论外推过程中从动物到人的种属差异，但同时由于研究因素不似实验研究中易于控制而可能增加人为的误差，也由于医学伦理的原因，有些从临床观察中提出的假说无法通过临床研究加以验证。

　 传统的临床假说的验证是通过对患病个体的观察，经由个别到一般的过程，进行归纳而体现的。并进一步经由一般到个别的重复，从而逐步形成、建立了独特的诊疗体系。

　 （三）以中医有关疾病预防和临床诊疗的基本理论、方法作为主要研究内容

　 中医临床研究的目的不仅仅是要证明中医基本理论的科学性，而且要对中医预防和诊治疾病的经验进行“科学的再加工”，去伪存真，去粗取精，加以总结和提高。中医养生、保健、预防、诊断和治疗理论中都有大量的内容值得研究。

　 中医学“证候”的理论与实践，贯穿于对疾病诊断、治疗、康复、疗效评价的全过程。“证候”乃从整体性出发，对个体疾病状态下特征的描述以及对疾病内在规律变化的概括。“辨证论治”集中体现了中医学对人体生理、病理规律的认识和临床诊疗水平，是有别于现代医学诊疗体系的一大特色和优势。抓住“证候”这一关键环节开展临床研究，有可能带动临床其它领域的进展，并推动中医药学术的发展。

　 （四）中医药临床实践，历来重视人的禀赋、体质、心理活动（七情）以及社会环境、自然环境对健康与疾病的影响

　 中医临床研究，不仅是以“病”为研究对象，更重要的是以患病的“人”作为研究对象，这就决定了中医对人的健康与疾病的认识规律、临床治疗学等具有多维的性质和丰富的内容。因而对于人体的健康与疾病的衡量与评价上不仅限定于生物学发病微观指标的改变，更重视其自身功能的调节及对于环境（自然、社会）的适应能力。

　

　 二、中医临床研究的任务

　 现代医学研究的范围同样也是中医学研究的范畴，甚至由于中医学渊源流长，它所包涵的内容可能更为广泛，因而中医临床研究所面临的任务十分繁重。这其中既包括对过去中医学的理论和实践经验的科学评价，也包括结合现代科学技术进一步提高和发展中医药有关疾病防治体系的问题。本着“统观全局、突出重点、有所为、有所不为”的原则，当前中医临床研究应着重围绕下述领域开展：

　 （一）辨证论治规律及疾病证候学的研究

　 （二）重大疾病治疗方案与方法的研究

　 （三）疾病防治新技术、新方法的研究

　 （四）方药有效性、安全性评价的临床研究

　 （五）方剂组成、配伍规律及临床应用的研究

　 （六）中医养生、保健理论的临床研究

　 （七）中医四诊方法、手段客观化的研究

　 随着中医临床研究的逐渐深入和现代科学的发展，中医临床研究的领域必将会进一步拓宽。总的来说，中医临床研究的任务就是在中医基本理论的指导下，结合现代科学技术和科学方法学，全面、系统、科学地研究中医预防、诊断和治疗疾病的方法和措施，发展中医，为防治疾病，保护和促进人类健康，建立现代化的保健和疾病防治体系作出贡献。

　

　 三、中医临床研究的意义

　 中医学之所以历久而不衰，其根本原因就在于它是临床医学实践经验的总结。如果将阴阳五行学说等哲学思想和取类比象等认识方法比作是构成整个中医理论体系的网络的话，来自临床实践过程中的经验总结应该是镶嵌在这个网络上的“明珠”。开展中医临床研究具有十分重要的意义。

　 （一）提高人群健康水平

　 中医中药对于中华民族的繁衍昌盛发挥了积极的作用，随着社会的变革和疾病谱的变化，一方面，人类健康面临许多新的挑战，许多新的防病治病的课题有待解决；另一方面，由于化学药品的毒副反应、药源性疾病的增加和耐药性的不断出现，已与人类对健康水平和生存质量急剧增高的要求极不相适应。人们“回归自然”、崇尚天然药物，已成为卫生保健事业的迫切要求。由于中医学的优势，它对人类健康的作用已越来越受到国际社会的重视。开展中医临床研究无疑会进一步提高中医预防、诊断和治疗疾病的能力，为满足世界范围内对传统医药日益增长的需求，为防病治病提高人民的健康水平服务。

　 （二）发展中医学术

　 由于受到当时科学发展水平的限制，中医学的发展深受古代自然哲学的影响，同时也受制于其它许多因素。因此在形成合理的中医药理论框架的同时，仍有其时代的局限性。任何一门学科总是在历史和科学的前进中不断完善和发展自己。中医临床科学也不例外。随着科学技术的发展，吸取当代的科学技术成果和科学方法学，开展中医临床研究，不断回答防病治病中遇到的新问题，不仅能够提高中医临床诊疗水平，发展中医临床科学，而且也必将为回答重大的中医理论问题提供实践依据，势必对中医基础理论的发展和学术水平的提高产生深远的影响。

　 （三）推动中医中药走向世界

　 中医药学的发展应该面向现代化、面向未来、面向世界。只有充分运用现代科学理论、方法与技术开展中医临床研究，评价、阐明和深入认识中医临床理论和实践经验，尤其是应用严格的科学方法，建立以证候标准化、规范化为核心的新的诊疗体系，使中医学的辨证论治和实践能为国际医学界所认可，那么从“证候”角度评价中医药的安全性和有效性的结论也必将为国际学术界所接受，才有可能促进中医药学的现代化和走向世界，更广泛地为世界人民服务。

　 （四）促进现代生命科学理论的发展

　 中医学认为人体生命活动是机体中多器官、多层次、多环节、多因素的相互协调，维持功能活动的动态平衡，以保持相对健康的过程。这一学说揭示了人体内部的协调整合功能以及对外部环境的适应性的生命活动规律。中医药的辨证治疗体系是在这一学说指导下建立起来的，旨在因人因时因地对患病个体进行多靶点、多环节的整体调节，以实现机体的动态平衡。科学客观地开展对这一学说及治疗体系的临床研究，不仅是中医药学自身发展的必然要求，同时也将丰富现代医学的内涵，促进现代生命科学理论的发展。中医临床研究工作者应该有充分的认识和高度的使命感。

一、科学研究方法学的层次

　 在科学研究领域，学科的分类实际上是按照研究的对象和研究方法的不同来进行的。在认识活动和实践活动的任何一个学科中，都有着各自不同于其它活动形式的方法。根据科学方法的运用范围不同，我们可以将科学方法学划分为不同的层次。

　 （一）哲学层次

　 哲学层次方法提供了适用于一切科学研究中最普遍的方法学原则。它概括的程度比其它任何科学方法概括的程度更高，因而，它指导着其它科学方法论的研究，并为一切科学方法规定了必须遵循的普遍原则。同时，它又不断从新产生的科学知识中汲取营养，充实和发展自己的体系。辨证唯物主义就是属于这一层次的方法学。临床研究中常用的因果逻辑推理、归纳和演绎也属于这一层次。

　 （二）中间层次

　 这一层次的研究方法是介于哲学层次和个别学科直接运用的研究方法之间。它是指导研究某一门或几门学科领域内带共性和普遍性问题的方法学，并受到该学科（几门学科）本质特征的限制，如信息论、系统论、控制论以及临床流行病学就属于这一层次的研究方法。它指导但不能代替具体学科研究中直接层次的研究方法。

　 （三）直接层次

　 直接层次的研究方法是指具体学科所特有的专门的、有时带有经验性质的各种技术手段、规定和操作方法。如中医临床中的“四诊”、“八法”，中医文献研究中的训诂法、校勘法，西医中的实验室检测、介入诊断和治疗方法等，都属于直接层次的方法学。

　 科学方法学的哲学层次、中间层次和直接层次各自从不同的高度指导科学研究工作，在特定的范围内发挥重要作用，三者之间互相补充和促进，共同构成科学研究方法学的完整体系。科学研究方法也经历着不断充实、提高和完善的过程。随着人类社会的进步，科研方法学仍将不断的创新和发展。

　

　 二、中医临床研究思维与方法

　 在探讨中医临床研究的方法学之前，我们不能不对传统中医临床研究的思维和方法作必要的回顾。在两千多年的临床实践中，传统中医临床研究逐渐形成了自己独具特色的思维方式与方法学。

　 （一）传统的中医临床研究思维的若干特点

　 1、整体性

　 中医学在悠久的历史实践中，用包涵着唯物论、辨证法思想的阴阳五行学说，把人体生命现象和疾病过程及与自然万物之间的关系均视为一个统一的整体。组成人体的各部分之间在生理上相互联系，相互协调，在病理上相互影响。局部的病变可以产生全身的病理反应，全身的病理变化又可反映于局部。同时，人与自然界和社会也是统一的相互联系的整体。这种人体、自然、社会的整体观是中医的基本特点之一。在中医临床实践和临床研究过程中，整体观始终贯穿其中。脏腑互为表里，五官、九窍与脏腑相通，见肝之病先实脾等思想，都是整体观的具体运用。

　 2、宏观性

从人体整体观出发以及受到古代人文环境的影响和科学技术发展水平的限制，古代中医学家十分注重从宏观整体而不是微观局部上去探讨和把握人体的生理病理变化规律。如在诊断上提出了“司外揣内”、“见微知著”、“以常达变”的原则。这种宏观的研究方法使得中医学中包含了一些“黑箱”理论的研究原理。　　

　 3、动态性

　 中医学认为天地间一切物质都在不停地运动变化。人体的生命现象也是在一刻不停地运动变化着，在内外环境的相互影响下，人体的生理病理状况是不断地变化着的。“成败倚伏生乎动，动而不已，则变作矣”。“故非出入，则无以生长壮老已，非升降，则无以生长化收藏”（《素问•六微旨大论》）。“动静相召，上下相临，阴阳相错，而变由生也”（《素问•天元正纪大论》）。而伤寒“六经”、温病“卫气营血”以及证候的转化则是中医病理学对疾病不同阶段本质特征变化的规律的把握。人体的健康就是在机体的动态平衡中得以维持。如果这种动态平衡遭到破坏，就会产生了疾病。所谓“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝”（《素问•天元正纪大论》）。临床治疗疾病的根本任务即是“谨察阴阳所在而调之，以平为期”（《素问•生气通天论》）。

　 （二）传统中医临床研究的主要方法

　 1、观察法

　 中医学是通过广泛细致的观察，外而天文、气象、物候、土地方宜、社会人情，内而体质禀赋、生活习惯、生理病理，探索人体生理现象、自然节律以及各种病候变化的规律的基础上建立起来的。中医学的观察方法，乃以感官直接感受外界事物，从整体观察中找出个体之间的细微差别，同中求异，异中求同。任何一门学科都离不开观察法，也有各自的观察对象内容和特点。中医学的观察内容和方式也有其自身特点，生理上，它重点考察人体的功能现象而不是结构特征。病理上，对疾病的观察重点是证而不是病。

　 2、比较法

　 比较是用以区分事物之间相同点和不同点的一种逻辑思维方法。宇宙间的事物表现千差万别，具有各自的属性，但在特定的情况下和特定的环境中，又存在着某种共同的属性。可以将这些特定时期与环境中的两种或两种以上的事物进行比较，进而揭示出事物间的本质不同。如《伤寒论》将“听而闻”与“不闻”进行比较，就是根据正常人应当是听而有所闻，闻而有所动进行的，由此得出“听而不闻”的反常现象是因重发汗而引起心阳虚导致的。

　 3、类比法

　 类比方法是依据不同对象在某些方面具有相同的属性，来推断它们在其它方面也可能有相同特征的方法。古代医家在总结大量事实的基础上对自然界和人按相同的属性进行了分类，对于那些不熟悉的或一时观测不清楚的客观现象和事物进行了探索，积累了许多宝贵的经验。如《内经》中关于脏腑功能的概括主要是用类比的方法构建的。但中医学中的有些类比存在着生搬硬套和夸大的情况。

　 4、试错法

　 试错法也是传统的中医研究方法之一。如古籍中记载了“神农尝百草之滋味……一日而遇七十毒”。实际上是通过试错法获取了大量的药物知识。

　 5、分类法

　 分类是科学领域中的重要研究方法，它是对事物或事件按一定地属性进行归类。《内经》把用分类法归类事物称之为“从其类序”。中药的分类有《神农本草经》的上、中、下“三品”分类，还有根据五行理论进行的五味分类。张元素的“脏腑虚实结合十二经归经”的分类方法。李时珍在《本草纲目》中，把1892种中药分成16个部60类。还有不同的病、证则是对疾病的分类，等等。分类的目的是为了更好地把握事物的内在规律。

　 6、调查法

　 调查方法是通过对研究从各方面的直接接触和实地考察而获得事实材料的方法。中医自古以来就非常重视实地考察，神农尝百草，吴又可亲临疫区观察疫情，李时珍亲赴现场考察和采集中草药以及诸如解剖鲮鲤（穿山甲）等都是调查研究的典型事例。

　 7、文献学方法

　 文献是人类知识的载体。文献学是对文献资料进行整理、考核、辨证和说明的研究。它包括研究文字、音韵、训诂、目录、版本、校勘、考据、辑佚、辨伪、钩沉、辨章学术、考镜源流等多方面的工作。因为中医大量的学术思想和临床经验都记录在古籍当中，由于时间的隔阂，文献的散失以及语言的变迁，使得文献学的研究在中医学的发展过程一直占有十分重要的地位。

　 总的来说，传统中医研究方法在中医学发展的历史进程中发挥了巨大的作用，即使在现代科学高速发展的今天，它们仍具有很高的价值和应用范围。这是因为人体结构与功能十分复杂，现代科学理论还远远不能解释所有生命现象，许多严重威胁人类的疾病仍然无法根治。中医学从宏观入手，总结了大量临床疾病诊治的经验，在许多疾病的治疗上仍占有一定的优势。再者，传统的中医研究方法以整体、宏观、动态的观点去看待生命的本质，在这些思维方式的基础上丰富和发展了众多的对客体的认识和临床研究方法，具有无法低估的科学价值。

　 值得一提的是，中医学理论的形成和发展历史正是中医学独具特色的思维模式与研究方法相结合的过程。在这一过程中，直觉和理性的判断与推理一直起着十分重要的作用，例如，辨证论治、审证求因和审因论治等都是这种思维模式与研究方法相结合的产物。

（三）现代中医临床研究方法学的发展

　 1、临床流行病学方法

　 临床流行病学（Clinical epidemiology）是将流行病学、医学统计学的原理和方法并吸取运筹学、社会学、心理学等有关学科的研究成果与临床医学相结合而发展起来的一门边缘学科。DME（Design，设计；Measurement，衡量； Evaluation，评价）是临床流行病学的核心内容和方法。近年来，应用临床流行病学/DME方法开展中医药学的研究已逐渐为人们广泛接受，并在证候研究、新药临床试验等方面取得了初步的成果。

　 2、循证医学方法

　 循证医学（Evidence-based medicine，EBM）从文字的表述上可以认为指的是“以证据为基础的医学”。它强调从系统研究中获取依据，以使研究结论建立在具有说服力的、充足的证据基础上，从而使诊疗手段、方法更具有效性和安全性。系统研究包括基础医学科学研究，但更主要的是指临床上有关诊断、预后、治疗、康复和预防措施等方面的研究。同时，循证医学也重视临床实践中个人经验与从系统研究中获得的科学证据、结论相结合，以提高临床医师的诊疗水平，并认真、确切、合理地应用于临床决策中，改善对病人的诊疗结果。中医学十分重视从临床中获取患者的信息、证据对诊疗的指导作用，但较多地注重医生的个人经验，科学的系统研究尚嫌不足，影响了一些研究结论的可靠性和可应用性。因此，应用循证医学的方法将十分有助于提高中医临床研究的质量。

　 3、实验方法

　 实验方法是按照一定的目的，对研究对象进行可控的干预，并应用必要的仪器和设备，探讨疾病与健康规律的方法。中医学已有一些简单医学实验的散在记载，但由于受到当时哲学思想和科技发展水平的限制，实验方法在古代中医药学家对疾病的发生发展规律和防治的研究中未形成完整的体系。当今，实验方法在中医药研究中的广泛应用，已经使得中医药的研究水平与现代实验科学技术的提高和科学方法学的发展息息相关。

　 4、数理统计方法

　 数理统计方法对自然科学和社会科学诸多领域的研究都提供了巨大的帮助和推动作用。它是运用数理统计以及概率论的原理，从数量上通过分析事物的部分（样本），来推断事物整体（总体）特征和本质规律的方法。中医学中存在大量的“软指标（Soft index）”,加上中医学整体、功能的以及“司外揣内”的观察和推理模式，往往更加迫切需要甚至是较复杂的数理统计方法对研究中所获得的数据进行处理和分析。事实上，目前已有很多中医研究工作，如中医流行病学调查、证候学、中药新药临床研究等都应用了大量的数理统计方法。

　 5、计算机科学方法

　 随着计算机技术的发展和相关应用软件的开发，计算机在我国包括中医药在内的医药卫生各领域中得到了普遍的应用。特别是自80年代开始，中医计量诊断模式、专家模拟系统、计算机辅助药物设计、生物电信息的处理和中医药信息处理与传播等方面的研究都取得了较为丰硕的成果，对中医辨证论治的标准化和客观化以及中医药的学术发展发挥了积极的促进作用。

　

　 三、方法学在中医临床研究中的重要性

　 任何一门学科的发展都离不开方法学的发展，中医学自然也不例外。传统的中医学科研方法对中医理论体系和诊疗体系的形成和发展发挥了重要作用，其中的许多方法也是现代科学方法论的重要组成部分，今后对发扬中医学的优势仍有重大的指导意义。同时必须看到，传统中医研究方法注重于宏观性、整体性和直观性，因而形成了宏观描述较多而精确量化较少，综合推理较多而分析较少，直观观察较多而实验研究较少。中医的研究，尤其是临床研究仍存在不少问题。因此，合理地继承传统的中医研究方法，正确运用现代科学研究方法开展中医学的临床研究，对于充分发挥中医学的固有优势是非常重要的。

　 （一）提高临床研究的有效性

　 临床研究一直是中医研究中的重要内容，但总的来说，突破性的进展还不多。究其原因，除了临床研究的困难性和复杂性之外，主要是由于研究水平特别是研究方法学的水平不高所导致的。“工欲善其事，必先利其器。”从某种意义上来讲，什么样的研究方法决定了什么样的研究水平。只有充分利用现代科学的研究方法，综合不同层次的科学方法学，才能有效的提高中医临床研究的质量和水平。

　 （二）提高临床研究的真实性

　 在许多中医临床研究，有的研究方案设计不够严谨，实验组与对照组缺乏可比性；研究对象缺乏严格的限制标准或没有足够的数量；观察指标不明确；或者仅仅是无对照的描述性研究；数据处理时统计学方法运用不正确；在分析结果时往往自觉、不自觉地掺杂着观察者的主观成分，所有这些都大大影响了研究结论的可靠性，难以反映受试方药的真实效应，或者严重削弱了论证强度。只有严谨的研究设计方案和严格按照设计方案来开展临床研究，才能保证临床研究的规范化和提高研究结论的真实性。

　 （三）提高研究成果的可应用性

　 研究结论的可重复性是检验任何学科任何成果的科学性和应用价值的极其重要的标准，中医的临床研究成果也不例外。“可重复性”不强是当前中医临床研究中一个值得重视的问题。这可能与混淆了“临床治疗”和“临床研究”的不同而使临床研究缺乏严格科学的设计有关。它在很大程度上制约了中医研究成果的应用和推广。临床治疗中强调辨证施治及治疗的“个体化”是十分必要的，但临床研究中的群体研究方法和对研究因素的控制却是研究结论可重复性的基石。科学研究的目的就是揭示出事物的真实面目及其变化过程的规律，为人所用。解决中医研究结论的可重复性，提高其研究成果的可应用性，除了充分理解科学方法学的重要性，规范其研究方法和提高其研究质量之外，恐怕别无它途。

第二章 医学信息的检索与评述

　

即将到来的二十一世纪是知识经济的时代，知识的传播和使用方式将发生根本性的变化，因而信息的收集、交流将对科学技术的发展产生巨大的影响。在这样一个时代，医学的发展同样也必须紧紧依靠信息，而获取医学信息的一个重要手段就是进行医学信息检索。

　

第一节 计算机检索的主要工具

　

随着时代的发展，计算机检索的作用越来越突出，它可以节省大量的时间和精力，其检索速度是手工检索不可比拟的。计算机检索主要是通过检索各种数据库实现的。数据库的类型主要分为文献型数据库和事实型数据库两种；检索方式包括单机检索和网络检索；单机检索包括软盘检索和光盘检索；网络检索包括远程拨号登录检索和国际互联网检索。从发展趋势看，国际互联网检索有着更为强大的生命力。

　

一、国内数据库

（一）文献型数据库

　 文献检索是一种相关性检索，它不直接回答检索者提出的问题，只提供与之相关的文献供其参考。

　 1、期刊文献数据库

（1）中国中医药期刊文献数据库(TCMARS):由国家中医药管理局中国中医药文献检索中心研制。是国内外存贮量最大、内容全面的中医药学文献数据库。该数据库收录了自1949年至今的国内公开出版的800多种生物医学期刊杂志中有关中医、中药、中西医结合、各种民族医药、针灸、气功、按摩、养生等方面的文献报道，共约42万条记录，其中40%附有文摘。该数据库拥有两个英文版分库，即英文版针灸文献数据库和英文版中药文献数据库，其中50%附有文摘。该数据库与世界权威医学数据库MEDLARS有很好的兼容性。采用主题标引和分类标引。使用的主题词表中医词汇部分为中国中医研究院中医药信息研究所主编的《中国中医药学主题词表》，西医词汇部分为美国国立医学图书馆主编的《医学主题词字顺表》；使用的分类法为第三版《中国图书资料分类法》。该数据库目前提供光盘检索和网络检索。可通过国际互联网络（网址：www.cintcm.ac.cn）或远程拨号登录进行检索。

（2）中国生物医学文献光盘数据库(CBMdisc):由中国医学科学院医学信息研究所开发研制的综合性生物医学文献数据库，该库收录了1981至1999年900多种中国生物医学期刊，以及汇编、会议论文的文献题录总计约140万篇，年增加量18万篇左右。该库涵盖了《中文科技资料目录(医药卫生)》、中文生物医学期刊目次数据库(CMCC)中收录的所有文献题录，并将陆续增收引文数据,全部题录均进行主题和分类标引。中国生物医学文献光盘数据库检索系统与目前流行的MEDLINE光盘及相应Internet检索(网址：www.imicams.ac.cn)系统具有良好的兼容性，具有词表辅助检索、用户界面友好、检索功能完备等特点。

（3）中文生物医学期刊目次数据库（CMCC）:由中国军事医学科学院图书馆数据库研究部研制的综合性生物医学文献数据库，文献内容涉及基础医学、中国医学、临床医学、预防医学、药学、医学生物学、医学管理及医学情报学等多个学科。该数据库1994年正式发行，收录了900余种生物医学期刊，年文献增长率达15万篇左右，其特点是更新速度较快。中文生物医学期刊目次数据库目前主要提供微机版，包括光盘和软盘。

（4）中国学术期刊（光盘版）全文检索管理系统:由清华大学国家光盘工程中心研制开发。中国学术期刊医学卷（光盘版）目前收录国内生物医学期刊400余种，特点是全文检索，并可以以题录、文摘和全文的形式显示、输出，且检索入口多而速度快。

（5）中国药学文献数据库（光盘版）:由国家医药管理局科技信息所研制的药学专题数据库。该数据库收集了300余种在我国公开出版发行的药学、医药、化工、植物、微生物、医药院校学报等期刊中刊载的有关中西药学理论、药物的科研、生产技术、药剂、药理、临床试验、药物评价、药品生产管理和质量管理、制药设备、新药介绍、综述等内容的文献。

（6）台湾中医药文献数据库:由福建中医学院图书馆研制。该数据库收录了1970年以来台湾生物医学类、卫生类等公开和内部期刊上发表的有关中医药的文献，以及中医药学术论文、会议文献、研究成果、研究报告、研究论文等，60%以上有文摘。

　 2、报刊文献数据库

中医药报刊资料数据库:由国家中医药管理局中国中医药文献检索中心研制。该数据库收录了1988年以来国内100余种报刊上发表的有关中医药的动态信息，每年约3000条记录，每日更新。该数据库有光盘版，并可通过国际互联网（网址：www.cintcm.ac.cn）或远程拨号登录进行检索。

　 3、专利文献数据库

中国专利数据库（CNPAT）:由中华人民共和国专利局研制。目前提供光盘版和国际互联网（网址：www.cpo.cn.net）检索。该数据库收录了自1985年我国实施专利法以来批准的474284项专利，其中含有大量有关中医、中药、保健等方面的专利文献，每条专利附有文摘和权力保护等内容。可通过全文或字段控制进行检索。

　 4、获奖成果数据库

中医药成果数据库:由国家中医药管理局中国中医药文献检索中心研制。该数据库收录了自1949年建国以来，部以上医药卫生科技获奖成果共4000余项。可通过光盘或远程拨号登录进行检索。

　 5、中医古典文献

电子中医药古籍文献（TCMET）:由中国台湾中医药委员会研制。可进行《黄帝内经》、《金元四大家》、《景岳全书》的全文检索。可通过国际互联网进行检索（网址：www.tcmt.com.tw）。

(二)事实型数据库

　 1、中药数据库

（1）中国中成药商品数据库:由国家中医药管理局中国中医药文献检索中心研制。该数据库收录了5067种获得批准文号的中成药产品。可通过光盘或远程拨号登录或国际互联网（网址：www.cintcm.ac.cn）进行检索。

（2）国家中药保护品种数据库:由国家中药保护品种委员会研制。该数据库收录了自我国实施中药品种保护以来所批准的所有中药保护品种。可通过国际互联网进行检索（网址：www.zybh.com.cn）。

　 2、中药复方数据库

中药方剂信息数据库:由北京中医药大学研制。该数据库收录了从汉朝至清朝主要方书中的400000张中药方剂，涉及350余种中医古籍。

　

二、国外数据库

（一）文献型数据库

　 1、MEDLARS系统

　 MEDLARS--Medical Literature Analysis and Retrieval System（医学文献分析检索系统），是由美国国立医学图书馆研制、开发的当今世界上最有权威性的医学文献数据库检索系统。现已拥有40余个数据库，收录了自1965年以来全世界范围内发表的生物医学文献1300多万篇，含有书目、题录、文摘及声像资料，涉及医学、药学、卫生学、毒理学、化学数据、癌症治疗方案等信息。可通过国际互联网进行检索（网址：igm.nlm.nih.gov）。

2、USPTO Web Patent Databases系统

　 由美国专利与商标办公室研制。该系统含有3个数据库，即：美国专利文献全文数据库、美国专利文献数据库和艾滋病专利数据库，分别收录了1976年以来的相关专利。其中艾滋病专利数据库包括美国、欧洲和日本的相关专利。可通过国际互联网进行检索（网址：www.uspto.gov）。

　 3、CAS

　 CAS--Chemical Abstracts Service(化学文摘信息服务)，是由美国化学文摘社研制的，是世界上最权威的化学信息数据库，包含有将近15000000篇摘自8000多种期刊、专利、书籍的化学文摘和有关的19000000个化学物质记录。可通过光盘或国际互联网进行检索（网址：www.cas.org）。

（二）、事实型数据库

1、NAPRALERT

　 NAPRALERT--Nature Production Alert(天然产物数据库)，是由美国伊利诺斯大学研制的。该数据库主要收录了1975年以来有关天然产物中具有生物活性的化学物质的信息，是世界上目前较大的天然产物数据库。该数据库有大约20%的文献是收录了1975年以前的研究成果，其更新速度为每月大约600篇文献。可通过发送电子邮件，提出申请，请数据库管理人员帮助查找有关数据。电子邮件地址为：quinn@pcog1.pmmp.uic.edu。

第二节 手工检索的主要工具

　

手工检索是指用传统的手工方法，查找相关的工具书进行检索的方法。

　

一、国内手工检索工具书

（一）目录类

1、《全国新书目》

反映国内最新图书出版信息的刊物，月刊，由中国版本图书馆编辑。医药卫生方面的新书，可通过目次中的医药卫生类目从正文中获悉。

2、《全国总书目》

年鉴性质的全国综合性图书目录，为《全国新书目》的年度积累本。年度出版的医学书籍，可利用当年的《全国总书目》分类目录中的医药卫生类目，从正文中找到。

3、《中国国家书目》

反映我国在一定历史时期科学文化发展的状况，由北京图书馆《中国国家书目》编委会主编。1985年版按《中图法》分为38个类目，1986年版增收博士论文503篇，原拟出版的月刊速报本和年刊累积本尚不健全。

4、《科技新书目》

预定中文科技图书资料的信息和依据，由新华书店北京、上海发行所主办，半月刊。

5、《外国报刊目录》（Directory of Foreign Newspapers and Periodicals）

反映国外报刊的出版动态，为选订原版报刊的参考依据，由中国图书进出口公司编辑出版。

（二）索引类

　 1、《中文科技资料目录》（医药卫生）

　 由中国医学科学院医学情报研究所编辑、出版、发行，月刊。收录的文献范围包括国内医学及医学相关的期刊、汇编和学术会议资料，以题录形式报道。编排结构大体可分为编辑说明、分类目次、正文（题录）、主题索引及附表5个部分。检索途径有二种：一是以课题有关文献在学科分类中的类目为检索标志，利用分类目次查找所需文献；另一是以课题的主题内容确定的主题词为检索标志，利用主题索引查找所需文献。

　 2、《中文科技资料目录》（中草药）

　 由国家医药管理局中草药情报中心站、国家医药管理局天津药物研究院编辑出版，季刊。收录的文献范围包括国内公开和内部发行的期刊、汇编、学术会议资料等，以题录的形式报道。编排方法以学科分类为主，主题索引为辅；结构主要为分类类目、正文（题录）、和主题索引3个部分。检索方法和途径与《中文科技资料目录》（医药卫生）基本相同。

　 3、《全国报刊索引》（科技版）

　 由上海图书馆编辑出版，月刊。内容包括自然科学和社会科学的各个领域，以题录形式报道国内公开和内部发行的中文期刊及报纸文献。编排结构主要为编辑说明，分类目录和分类题录。检索方法是从分类途径入手，在分类目录中找到所查课题的所属类目，根据类目后的页码到正文中筛选题录，然后再从题录指示的出处获取原始文献。

　 4、《医学论文累积索引（1949-1979）》

　 由南京医学院图书馆、中国医学科学院情报研究所编辑出版，简称《30年索引》。该索引收集了1949-1979年国内公开及内部出版的医学期刊以及自然科学期刊中有关医药卫生的主要中文医学文献，共20多万篇。属题录式的索引，分为卫生、基础医学、诊断学、护理学、中医学、内儿科学、外科学、妇产科学、肿瘤、五官科、皮肤瘤学、药学及总索引等分册。各分册仅以主题途径提供检索，在总索引中增加分类辅助索引。

　 5、《国外科技资料目录》（医药卫生）

　 由中国医学科学院医学情报研究所编辑出版，是《国外科技资料目录》刊物34个分册中的一个分册，月刊。是我国出版的用中文查出国外医学文献主要的题录性检索工具，收录英、法、德、日、俄文医学期刊500余种，包括WHO出版物10种及其推荐的核心期刊200种，每年的第1期附有供稿单位名单和收录的国外期刊目录，每年的最后一期为主题年度累积索引。编辑结构主要包括分类索引（分类类名索引、分类目次）、正文和主题索引（主题索引首字目次、主题索引）3部分。检索途径有分类和主题2种。

（三）文摘类

　 1、《中国医学文摘》

　 由中国科技情报编译出版委员会批准出版的国内医学文献检索体系，为报道性质的医学文献的文摘类检索刊物，因分册不同，有月刊、双月刊和季刊。目前已有内科学、内科学（英文版）、外科学、中医、肿瘤学、基础医学等18个分册。检索时，选择相应分册，再按分类、主题、著者途径检索。

　 2、《中国药学文摘》

　 由中药资料电脑检索中心、国家医药管理局科学技术情报所编辑出版，双月刊，是以中药为主的国内药学文摘的检索性刊物。检索途径有分类、主题、英文药名。

　 3、《国外医学》

《国外医学》系列以综述、译文、文摘“三合一”的形式报道英、日、俄、法、德等文种医学专业的新动态、新技术和新进展，现已出版中医中药、心血管疾病、分子生物学、药学等44个分册，因分册不同，有月刊、双月刊、季刊。可由分类途径、主题途径检索文献。

（四）专利类

　 1、《发明专利公报》，周刊，文摘型。

　 2、《实用新型专利公报》，周刊，文摘型。

　 3、《外观设计专利公报》，半月刊，文摘型。

此外，专利文献出版社还出版专利公报的年度累积索引。有《中国专利索引》分类年度索引和《中国专利索引》申请人、专利权人索引。

　

二、国外手工检索工具书

（一）索引类

　 1、美国《医学索引》

　 美国《医学索引》（INDEX MEDICUS），简称《IM》，由美国国立医学图书馆（NLM）编辑出版，为世界上一种最常用的综合性医学文献检索工具。该刊于1964年建成以电子计算机处理的《医学索引》——《医学文献分析和检索系统》（Medical Literature Analysis and Retrieval System，简称MEDLARS）。检索和途径主要由著者索引、主题索引。

　 2、美国《科学引文索引》

　 美国《科学引文索引》（Science Citation Index，简称SCI）1961年创刊，双月刊，由美国科学情报研究所（ISI）出版。该索引可用于了解某一研究课题的发展过程，如通过其中的专利引文索引了解某一专利新的应用和改进；通过机构索引了解某科研机构最新研究动向。该索引是以一条文献为线索，检索所有引用过该文献的文献，通过文章被引用的频率可看出该论文的学术价值，进而推之，可反映一个单位的学术成就与学术地位。检索途径上，有引文索引（著者引文索引、匿名引文索引、专利引文索引）、来源索引（来源出版物、团体索引、来源索引）、轮排主题索引。

（二）文摘类

　 1、荷兰《医学文摘》

　 荷兰《医学文摘》（Excerpta Medica），简称《EM》，由荷兰的医学文摘基金会编辑出版，1947年创刊，现有40多个分册，成为国际上使用最广泛的权威性医学文献检索工具之一。检索系统由分类目次、主题索引、著者索引3部分组成。

　 2、美国《生物学文摘》

　 美国《生物学文摘》（Biological　Abstracts），简称《BA》，1926年由《细菌学文摘》与《植物学文摘》合并而成，现由设在费城的美国生物科学情报服务社（BIOSIS）出版。收摘范围遍及生命科学的各个领域，为查阅生命科学文献的全球性权威性检索工具刊，设有著者索引、生物分类索引、属类索引和主题索引。美国《生物学文摘》的姐妹刊——美国《生物学文献/报告、评述、会议录》（简称《BA/RRM》），是BIOSIS出版的另一种大型生命科学二次文献刊，是对《BA》必要的补充，同样设有著者、生物分类、属类、主题四种索引。

　 3、美国《化学文摘》

　 美国《化学文摘》（Chemical Abstracts），简称《CA》，是由美国化学会所属的化学文摘社（CAS）编辑出版的一种用英文发表的文摘性刊物，它收录文献量大而广，报道快速及时，索引体系完备，成为当今世界用途最广泛的权威性检索工具。《CA》的索引体系包括期索引（关键词索引、专利索引、著者索引）、卷索引（著者索引、化学物质索引、普通主题索引、分子式索引、环系索引、专利索引）、累积索引和工具索引（索引指南、资料来源索引等）；具有分类途径、著者途径、主题途径、分子式途径、专利号途径等多种检索途径。

　 4、其它

　 （1）俄文医学文摘检索工具：如《医学文摘杂志》、《生物学文摘杂志》。

　 （2）日本医学文献检索工具：如《医学中央杂志》、《科学技术文献速报》、《杂志记事索引》。

（三）专利类

1、英国德温特公司的出版物

（1）《世界专利索引》（简称WPI——World Patents Index），也称“目录周报”，内容包括29个国家和组织的专利，周刊。按内容分为一般分册（P分册）、机械分册（Q分册）、电气分册（R分册）、化工分册（CH分册）。其中，P分册报道农业、轻工、医药和光学等方面的专利；CH分册报道聚合物、药物、农药、食品、轻化工、一般化学工程等方面的专利。每一分册均由4种索引组成，即国际专利分类索引、专利权人索引、登记号索引、专利号索引。

　 （2）《世界专利文摘》（简称WPA——World Patents Abstracts Joural），为文摘检索工具书，有7个分册，周刊，报道的专业领域有一般、机械、电气三大类。后附专利权人索引和登记号索引。

　 （3）化学专利索引（简称CPI——Chemical Patents Index）。原名《中心专利索引》，1986年改为《化学专利索引》。刊名虽为索引，但实为文摘式周刊，每期12个分册，后附专利权人索引、入藏登记号索引、专利号索引。

　 （4）电气专利索引（简称EPI——Electrical Patents Index）。是报道电气专利方面的文摘周报，共分6个分册。

2、美国《化学文摘》（《Chemical Abstracts》，简称《CA》）

　 通过索引查《CA》，如普通主题索引、关键词索引、专利索引等。

第三节 医学信息检索的主要方法

　

一、检索途径

　 医学信息检索的主要途径包括主题词检索、分类检索、关键词（或自由词）检索及其它途径检索。

（一）主题词检索

　 主题词检索是根据标引人员按照规范词表标引出的主题词进行检索。其优点是能满足特性检索要求，专指性强；能适应新兴学科及多学科文献检索，只要根据新学科的出现、发展及多学科的需要，随时增加主题词，就能快速检出所需文献。其缺点是主题词选择必须准确，否则无法进行查找；由于主题词的规范性，因此输入的主题词必须完全正确，因此每次使用需要查找主题词表较费时间。目前国内外采用主题词检索的数据库其使用的主题词表均具主题词检索和分类检索的特点，因而也可适应检索范围大、内容广的课题。

（二）分类检索

　 分类号检索是根据按一定规则编排的分类表进行检索。其优点是能满足族性检索的要求，便于查全某一学科或某一专业的文献；易于扩大或缩小检索范围，扩大时可取上位类，缩小时可取下位类。

（三）关键词（或自由词）检索

　 关键词（或自由词）检索的最大优点是词语不必规范化，用户可根据自己的需要，选择熟悉的词语进行检索，不用特意记忆或事先查找词汇，比较方便。其缺点是容易漏检，因而使用这种途径进行检索时，必须同时考虑多个同义词、近义词，以减少漏检。

（四）其它途径检索

许多医学的分支学科根据自身的不同需求编制了一些特殊的索引，为用户提供独特的检索途径。如化学数据库的分子式索引，生物学数据库的属种索引等。其优点是方便了专业用户的检索。其缺点是掌握起来比较困难。

　

二、检索方法

（一）计算机检索的主要方法

　 1、截词检索法

　 截词检索法，是为了在检索中避免西文单、复数的区别，以及名词、形容词的区别，保证检索的查全率，保持词的部分一致所采用的方法。有前方一致、后方一致、中间一致、中间不一致等形式。如后方一致，是保持检索词的后面一部分的一致性。

　 举例：



Computer



Micro

Computer



Mini

Computer

　 2、组配检索法

　 所谓组配即两个以上概念的组合。组配检索法即将表示提问的检索词用布尔逻辑连接成一个检索提问式进行计算机检索的一种方法。一般用and表示和的关系，用or表示或的关系，用not(and not)表示否的关系。

　 3、加权检索法

即检索者（用户）根据检索词的重要关系，分别给每一个检索词赋予一个值，经过特定的加权运算后，输入一个规定值，以此值的大小决定收取文献。

4、扩展检索法

扩展检索法，是为节省时间并保证查全率所采用的应用上位概念扩展查找有关文献的方法。

（二）手工检索的主要方法

1、常用法

　 （1）顺查法：自课题研究的起始年代，由远而近查找。只要知道某一专题是从何年何时开始研究，某一药品、方法或技术是在某年被发现或发明，就可从该年度开始查找线索。缺点是费时、费力、工作量大。

　 （2）倒查法：与顺查法相反，由近而远、逆时间顺序的检索方法。一般由当年开始，倒查1-2年或5年、10年。查到的文献虽不如顺查法系统、但灵活、节省时间、效率高。

　 （3）抽查法：是针对学科或课题的研究特点，根据文献资料发表集中的年代或时期，抽出其中一段时间进行文献检索的方法。一般适合在熟悉该学科、课题发展特点的情况下使用。

2、追溯法

　 追溯法是利用现有文献资料后面所附的参考文献进行追溯查找的方法。一般多利用述评、综述或专著进行追踪查找。查到这些文献有助于对论文的背景和立论依据的深入理解，但缺点是漏检、误检的可能性较大。

　 3、分段法

　 也叫循环法、交替法。是交替使用“常用法”和“追溯法”进行查找的综合性文献检索方法。这种检索方法多在医学科研人员选定了课题、制定了科研计划后才使用，或检索工具不全时使用。

（三）检索策略与步骤

　 1、检索策略

　 文献检索策略是指处理文献检索提问的逻辑与查找步骤的计划。手工检索和计算机检索两者相比之下，计算机检索特别是联机检索中，检索策略的制定显得尤为重要。它包括以下几个内容：

　 （1）检索系统的确定：根据课题选择合适的检索系统，它必须包括检索者检索需求的学科范围和熟悉的检索途径。在计算机检索中还需要确定检索所需要的文档名称或代码。

　 （2）检索途径的确定：各检索系统一般都具有许多索引体系（即检索途径），应根据课题需要选择自己熟悉的检索途径。可多途径配合使用。

　 （3）检索词的选定：各种检索途径均须有相应检索词（亦称入口词）方可进行检索。如分类途径以分类号作为检索词，主题途径以标题词、关键词等作为检索词等等。计算机检索还须选定检索词编制布尔逻辑提问式。

　 （4）检索过程中的方案调整：根据检索过程中出现的各种问题及时调整方案，扩大或缩小检索范围。

　 2、检索步骤

检索者因需求和习惯的不同，检索方法和途径也多不同，但检索的基本步骤却是一样的。一般包括：

（1）分析研究检索课题，明确文献检索要求；

（2）编制检索策略；

（3）使用检索工具，查找文献线索；

（4）了解馆藏情况，索取原始文献，满足课题需要。

第四节 医学文献评述的写作

　 一、医学文献评述的类型

　 （一）文献评述的类型

　 综述和述评统称为文献述评，是对某时期某学科或某专题所发表的原始文献中有价值的内容进行综述和评论，主要特点就是“述”和“评”，由于两者的重点、程度和水平上的不同，而有综述和述评之分。综述又称文献综述，述评又称专题述评。

　 （二）专题述评与文献综述的区别

　 1、专题述评是对某学术专题的研究状况进行概说、评论、展望和预测，因此对作者的素质要求较高，一般由专家或学科领头人撰写，故又称“专家述评”；文献综述是根据科研、教学和医疗的需要，围绕某一学术专题，收集某时期内的有关文献资料予以加工整理而成的综合性文献。

　 2、专题述评的重点在“评”，包括对专题研究状况的评价、展望、预测和建议，而“述“只是“概述”，处于次要地位，是评论的辅垫，不强调面面俱到，更不要材料罗列；文献综述则重点在“述”，因本身就是经过加工的二次文献，因此讲究材料详实，有检索价值。文献综述有多种类型，大致可分为文摘性综述和分析性综述两种。文摘性综述又称综合文摘，是对原始文献进行客观地综合性摘述，以提供详尽的资料为目的，不掺杂撰写者本人的观点，由读者对综述的内容作出判断；分析性综述，它通过对原始文献的内容进行分析后表达作者的意见和见解，既有回顾又有瞻望，可以提出问题也可以提炼新思路、新方法。

　

二、医学文献评述的撰写方法

（一）基本结构

　　1、文献综述的基本结构包括文题、署名、关键词、引言、正文、结语、参考文献索引等部分。具有强调文献性、时限性、专题性的特性。

　　2、专题述评的基本结构包括文题、署名、内容提要、关键词、引言、正文、参考文献等。由于作者多为学科专家和课题带头人，有的期刊在发表此类稿件时，在正文之前、文题和署名之后，常附有作者简介及照片，帮助读者了解作者，增强文章权威性。

（二）基本步骤与方法

1、选择合适的题材；

2、广泛搜集和阅读资料；

3、构思和拟定写作提纲。

（三）注意事项

　　1、文献综述

　 （1）文题，一般由文献引用、时限、综述主题加文体标志性词语组成。如《十年来消化性溃疡治疗进展综述》，“十年来”为综述时限，“消化性溃疡治疗进展”为综述主题，“综述”为文体标志性词语。但有时可省去标志性词语和时限，采用“近况”、“进展”、“概况”等模糊词语，多属研究历史不长的课题或泛指近几年的情况。

　 （2）贵在资料详实，如遗漏太多尤其是权威性资料，则降低了综述的价值。因此，详尽占有文献资料是先决条件。

　 （3）尽可能引用一次文献，经过加工的二、三次文献往往带有加工者的主观倾向，可靠性大大降低。

　 （4）篇幅不宜太长，一般3000-5000字。

　　2、专题述评

　 （1）文题拟法基本是课题主词语（学术专题）加文体标志性词语。如《近十年中风病研究述评》，《血证研究述评》、《中医内科急症的治疗和研究》。也可省略标志性词语，而以“展望”、“现状”、“未来预测”等词语与主词语搭配而成。

　 （2）正文写法视内容而定，没有固定格式。一般可分为研究（发展）概况、现存问题、展望和建议三部分。

　 （3）以概述和评论为主，引文不宜太长，也没有必要列出所有参考文献。

第三章 中医研究的选题及标书填写



　 中医科研选题, 是在中医基本理论指导下,采用科学的研究方法,确定准备探索或解决的某一个临床或基础的研究课题。科研选题，是整个科学研究带有方向性的关键决策。爱因斯坦就认为：在科学研究方面“提出一个问题往往比解决一个问题更重要。因为解决一个问题也许仅是一个数字上或实验上的技能而已。而提出一个新的问题、新的可能性，从新的角度去看旧的问题，却需要有创造性的想象力，而且标志着科学的真正进步。”因此，选题能集中体现作者的学科信息、科学思维、学术水平及实验能力。

　 科研选题，不仅决定了预期成果的水平，更关系到科研的成败，国内外由于选题的失误，导致整个课题失败的例子很多，而同水平或低水平重复性研究的例子就更多了，造成了时间、财力和人力的巨大浪费。因此，中医科研工作者必须严肃、认真地进行科研选题。

　

第一节 选题的范围、种类及课题来源

　　

一、选题的范围

　　当前，由于疾病谱的变化，医学模式和医疗目的的改变，人类对于生活质量和健康水平追求更加强烈。人类对疾病与环境的认识，疾病发生发展的病理过程、治疗思路和方法都正在发生着剧烈的变革，国际上对传统医药的需求日益增长，中医药正被越来越多的国家和地区所重视。顺应这种潮流，中医药学的发展的趋势是既重视自然、社会环境及心理因素对人体生理、病理的影响，又在临床和基础研究中重视揭示人体生命活动的调控规律，并引进先进科学技术理论和方法进行中医药理论体系的分析性研究。中医药科研选题应在这个背景下来思考和选择研究方向。

（一）临床研究选题

　 中医药临床研究选题要紧紧围绕常见病、多发病及严重危害人民健康的疾病，近期要以心脑血管疾病、恶性肿瘤、肝炎、糖尿病、老年期痴呆、及骨质疏松症等疾病为重点深入开展防治规律、方案，手段及药物的研究；要选择那些中医药防治有特长，或具有低毒增效，改善生命质量作用，如免疫功能低下、衰老及退行性病变的防治研究。还要重视对辩证论治的理论及复方用药的作用物质基础疗效原理研究；并对中医药治疗具有相对优势的一些疾病，如功能性疾患、病毒性疾患及现代医学难治性疾患的防治研究。将有可能对社会造成重大影响的疾病,如艾滋病、性病及戒毒等也要予以重视，进行针对性研究。

（二）基础研究选题

　 基础研究选题要根据中医药基础理论研究现状，选择对中医药发展有重大影响并有研究基础和优势的研究领域，瞄准中医药学科发展的前沿开展重点基础研究。如采用现代科学语言进行中医基础理论的概念、定义及使用范围的确定，学科特征的表述等研究，为科学划定学科，界定学术内涵，完善和发展中医基础理论提供科学依据。

　　脏象学说研究的选题，要注重采用现代科学语言阐释脏腑作为一种功能结构，对人体整体稳定协调和适应特性所发挥的作用及其机制研究，从新的角度去揭示生命活动现象、规律及调控机制，这种选题具有重大理论意义和应用价值。

　 要重视证候研究的选题。证候是机体在致病因素作用下的整体综合反应，是疾病病理本质个体化的反映，具有很强的科学性和先进性，是中医基础理论的关键问题。证候研究选题应注重从八纲证候和有代表性证候入手，采用文献整理、临床流调和实验研究方法，从证候的核心特征，演变规律进行规范化研究；从典型方证、病证结合的临床实践出发，探索证候与疾病的关系，辩证论治的作用规律及机制研究；还可以采用分子生物学技术和理论，从分子水平阐述证候的现代生物学基础和机制。

　　

二、选题的种类

　　科研选题有不同的类型，各类型选题的研究目的，设计要求及研究方法有很大差别，资助经费的方式及强度也有所不同，研究者应当了解他们的特点，并结合研究方向及自身条件来决定选题类型。依据研究目的，可以将研究课题分为三种类型：基础研究、应用研究和开发研究。

（一）基础研究　　

以增加科学技术知识，解决未知领域的理论问题为目的，探索在中医药领域中，带有全局性的一般规律的科学研究。如中医药学的阴阳学说、经络学说、脏象及证候理论、整体观，中药化学物质基础及作用机制等研究。

这类研究特点一般不以具体应用为目的，探索性强，自由度大，风险高。由于未知因素多，在课题设计上要求比较原则，对研究手段要求高。他们的重要成果常常对整个中医药领域甚至生命科学产生深刻的影响。

（二）应用研究

　 以应用为目的，针对中医药实践中的某一具体问题进行研究并提出解决问题的方案、方法或药物。如中医临床各科疾病的预防、诊疗、康复研究，中药种源、栽培、养殖、采收、炮制、存储、运输、保管的研究,中药单味药或复方的组方、制剂、工艺、药理、药效、毒理及临床研究等。

　 这类研究特点是采用基础研究提供的理论和成果，解决具体的问题，因此实用性强，理论和方法比较成熟，风险较小，在课题设计上要求技术路线清晰，方法具体可行。目前这类研究是招标的主体，也是重点资助的领域。

（二）开发研究　

　 以物化研究为目的，运用基础和应用研究的成果，研制出产品性物质，或对生产中间环节进行技术工艺改进的创造性研究。如中药新药开发研究,中医诊疗仪器研制及中药制药仪器和设备的研究等。

　 这类研究是采用较成熟的理论和技术进行新产品研究，未知因素较少，风险低，成功率高，具有投资大，经济效益高的特点。这类研究多与企业合作进行，也是今后大力提倡和鼓励的方向。

　 以上三类研究选题虽然不同，但在科研实践中却有密切联系，基础研究为应用和开发研究提供理论支撑，而应用研究为基础研究提供素材和思路，开发研究又是应用研究的拓展和延伸，同时又为基础和应用研究提供了资金。前二类研究以社会效益为主，而开发研究就要注重经济效益了。

　　

三、选题的招标途径

　 目前，我国科研体制实行科研基金，推行招标、合同制。中医药科研的选题招标途径主要有以下渠道：

（一）国家科技重点攻关课题　

　 国家医学科技重点攻关是由国家科技部组织实施，每五年招标一次。它面向全国，重点资助解决严重危害人民健康的重大疾病的防治研究。自“七.五”国家科技重点攻关以来，这项计划都将中医药科研选题纳入其中。

（二）国家自然科学基金　

　 是由国家自然科学基金委员会组织实施，每年招标一次。它面向全国，重点资助自然科学基础研究和应用基础研究课题。中医药科研课题由生命科学部组织招标。它分为面上项目、重点项目和重大项目，面上项目面大量广，占基金委员会资助的大部分。中医药每年资助项目在65项左右，中药药理学和中西医结合防治疾病的基础和应用基础研究为近年主要的申报项目，方剂学的基础研究已成前沿热点。重点项目是指处于学科前沿并可能出现突破，而具有重要意义的项目。98年的中医药重点项目包括“证”的应用基础研究、中医药治疗老年性痴呆的应用基础研究及方剂配伍规律的基础研究。

（三）国家中医药管理局科研基金

　 国家中医药管理局每二年招标一次，主要面向全国从事中医药事业研究的单位，重点资助中医药基础研究、临床研究、开发研究课题。

　 国务院有关部委和各省市科委基金也都包括中医药科研项目。此外还有定期或不定期的专项的科技基金，在招标中也包括中医药的科研项目，如国家重大基础研究（973计划）、攀登计划、中药现代化科技产业行动等。

第二节　选题的原则

　

　 中医药科研是为中医药提高疾病防治水平，增进人类健康和提高人口素质这个目的服务，还要努力探索中医药学与现代生命科学的切入点，充分利用本学科的优势，积极参加世界重大疑难问题的研究，为丰富和发展现代中医药学服务。在具体选题上要遵循以下的基本原则：

　

一、需求性　

中医药选题必须从国家经济建设和社会发展的需要出发面向临床、面向生产、面向现代化，要贯彻“统贯全局，突出重点，有所为，有所不为”的原则，分析研究二十一世纪中医药面临的任务和挑战，针对当前及今后一段时间内中医药对社会、经济和卫生事业发展有重大影响的关键问题开展重点研究。例如，目前在我国发病率和死亡率居前位的疾病，如心脑血管疾病、恶性肿瘤、肝炎、老年病、以及呼吸系统疾病、意外伤害与中毒等是严重危害人民健康的重大疾病，开展中医药防治这些疾病的研究具有迫切的需求，因此近二十年来，一直作为重点方向进行研究。再如，中医药的优势逐渐被认识，中药新药开发有规律可循，开发周期短、投资相对低、成功率较高，是我国新的经济增长点，但传统中药的作用机制缺乏现代科学阐述，中药生产的工艺和标准相对落后。因此，开展中药药效物质基础研究和中药现代化科技产业化行动就有社会经济的重大需求，这类研究不但有巨大的社会经济效益，同时也将推动中医药学术的进步和促进中医药走向世界。

　

二、创新性　

　 创新是科研的生命线，科研选题必须具有创新性才有意义，同水平或低水平的重复很难获得资助，同时也是人力、财力的浪费。中医基础研究的选题要以丰富和发展中医药基础理论作为重点，通过研究有新见解，获得新发现的可能性。临床应用研究的选题要以总结辩证论治新规律，防治重大疾病的新疗法、新技术、新的诊疗仪器和设备的研究为重点；或将已有先进技术应用于新领域的可能性的研究。中药研究选题，应以复方和单味颗粒剂研究为重点，同时注重中药生产的新技术、新设备的研究。

创新性不仅包括前人或他人未研究过的课题，还包括在前人或他人工作基础上的进一步深入、发展、补充或修正，在研究手段和研究深度上都可以有突破和提高。

　

三、科学性　

　 选题的科学性，首先体现在科研选题来源于临床实践，有客观事实或合乎逻辑推理的科学理论根据，不是主观臆想或凭空猜想。其次还要正确处理继承和发扬之间关系，要贯彻继承不泥古，发扬不离宗的宗旨，选题不能违背一般的科学规律和理论。选题的科学性主要表现在实验设计上：选题具体而明确，试验设计类型选择正确，统计学设计合理，在专业设计上，研究因素、研究对象及观察指标的选择合乎研究目的的要求，设计规范严谨，技术路线清晰，方案具体可行，试验步骤合理，实验方法先进。

选题的科学性不仅反映了申报者学术思路是否清楚和深刻，也反映了作者的科学素养及科学精神。中医药科研需要的不仅是聪明的头脑，更重要的是长期培养起来的科学品质。

　

四、可行性

　 是指选题实施的可行性，即是否具备实施的条件。包括申请者是否具备开展本项研究的工作经验和研究能力，是否具备相关的前期工作基础，申请单位是否具备相关的基本工作条件，课题组成员年龄层次，知识结构是否恰当，所需资金预算是否合理等。选题要从实际出发，量力而行，不切实际的选题，即使中标了，由于条件的短缺也很难完成预定任务，不但给国家造成损失，也影响申报单位和申报者的信誉。因此对待选题的可行性要持慎重的态度。

第三节 选题的程序

　

　 好的科研选题都是经过在实践中发现了解决问题的思路，再经过临床调查和文献调研，清理了思路，明确了方向，提出了假说，最后完成开题报告。基本有以下几个程序。

　

一、形成初始意念　

　 在日常临床、科研、教学和读书过程中，可以碰到很多问题，其实这就是选题的土壤，但真正提出一个有意义的科研选题却也不那么容易。例如在中医舌诊研究中，经常遇到的一个问题就是检查舌质、舌苔的客观化问题，能否进行舌色量化检查呢？曾尝试过比色板和拍摄照片分析方法，但都不能定量。偶然看到一条新闻报道：我国研制成功了纺织品印染的色差式色度计，可以进行颜色的定量计量检查。那么能否用这台仪器进行舌色的定量检查呢？实际这就是根据类推联想产生的思想火花，也可称为初始意念。

　 初始意念具有突发性，偶然性和瞬间性，一逝即过，研究者要善于捕捉，善于联想，善于比较。否则就会失之交臂，因为“机遇只偏爱那种有准备的头脑”。初始意念发生是偶然的，但它又是在有意识的反复思考，充分酝酿的基础上突然迸发出来的。研究者要培养自己敏锐的观察能力和勤于思索的习惯，善于发现问题，提出问题。

　　

二、文献检索　

　 初始意念往往是研究者的一个粗浅和局限的认识，它是否具有创新性，在这个方向上前人或其他人是否曾作过研究 ；如何把初始意念深化，进而建立工作假说，这些问题必须通过查阅文献来解决。

在阅读文献中要注意作者是如何建立工作假说，采取什麽类型的试验设计和技术路线，有无值得借鉴之处，实验数据和结论能否支持假说等关键段落，以便为自己建立工作假说和试验设计提供充分的理论基础和实验资料。要整理分析出目前存在的关键问题是什么，解决问题的方法和前景如何。这些都为自己的选题进行了铺垫，阐述了选题的必要性和可行性。同时根据文献提供的信息建立和完善选题的工作假说（文献检索参见第二章）。

　

三、建立工作假说

围绕初始意念，经过文献检索后，在理论上对所研究的问题进行合理而充分的解释，这种确立有待证实的理论认识就叫做建立假说。建立假说是科研选题的核心问题，恩格斯曾说：“只要自然科学在思维着，它的发展形势就是假说。”科研工作就是围绕假说而展开的，因此又称为工作假说。

工作假说的建立需要运用形式逻辑和辩证逻辑进行类比、归纳和演绎推理等方法，所建立的假说要具有科学性、推测性、系统性和验证性。（具体内容见第四章）

　

四、确定选题名称

一个科研项目一定要有一个简明、具体、新颖、醒目、能高度概括整个研究内容的题目。它是作者在对所研究问题的理论、内容及方法，经过全面的细致思考，反复酝酿后拟定。字数虽然不多，但却是反映研究内容的画龙点睛之笔。题目的内容应该直接或间接反映出研究因素、研究对象及试验效应这三个主要环节及它们之间的联系。例如：

　

利胆排石汤

对

健康人

胆囊运动功能

的影响。



研究因素

　

研究对象

试验效应

　

　

　 选题名称的确定应充分考虑以下几点：

（一）简明

　 一个好的题目，应当简单明了，不繁赘冗长，一般题目控制在 20-25 个字数之内。在初步确定题目后，要反复推敲，试着删掉多余的词，如“关于”、“探索”、“分析”等则为常见可删除的词。

（二）具体

　 即明确清晰，不抽象笼统，题目能具体反应出研究的内容、方法、水平，创新点及独特之处。用较少文字却要反映出丰富的涵意，这是要下一番功夫的。例如“柴胡和柴胡皂带促胰腺腺泡酶分泌的细胞信号传导机制”这个题目就很具体、清楚。

（三）新颖

　 即创新性，所研究的新理论、新技术及新方法等创新之处及特点，应尽可能在题目上体现出来，读后使人留下深刻印象。例如“急性心肌梗塞舌象观察”若改为“急性心肌梗塞动态舌象观察”，一个“动态”就体现出来了本项研究的特点和新颖之处。

（四）醒目

　 文字精湛传神，引人入胜，使人读后产生要立刻读下去的欲望。例如“肾应冬生理机制研究--松果腺在冬夏对性腺的调节”这个题目就比较醒目引人。

一般应确定几个题目，反复比较后选取一个比较贴切的，再进行修订。在实验完成后还要进行一番思考，题目是否确切合题，还可以进一步修改完善。

　

五、开题报告

　 在完成文献综述，建立工作假说后，应当围绕这一假说进行科学构思和实验设计，提出初步研究计划，完成开题报告并进行开题论证。请相关的专家进行评议把关，以利于发现问题，完善设计，甚或否定选题或推倒重来。总之,开题可以做到集思广益和事半功倍的效果，故应高度重视，特别注意倾听不同学术观点与思路的意见，并予以充分考虑。

　 开题报告写作要点是选题的需求性和可能性。需求性包括该项研究对经济建设和社会进步的价值，是否具有较高的学术价值和应用价值，在研究方法上有无创新。可行性强调是否具备了科研工作的基本条件，是否具备了足够数量的、符合标准的研究对象，研究方法是否能够为患者所接受等。开题报告包括以下内容：选题目的和意义，选题国内外研究进展，选题目标，研究内容、设计路线及技术关键，前期工作基础，研究队伍组成及分工，经费预算等。其中要认真地提出可能存在的问题和解决办法。

第四节 标书填写

　　

　 科研项目申报均需填写标书。标书在中标前是课题申请书，一旦中标就是计划合同书，是具有法律效应的正式合同文件。标书是整个科研计划的蓝图，通过填写标书，进一步明确工作假说，比较，选择最佳设计方案和技术路线，减少盲目性，提高工作效率。而标书又是课题评审时唯一的文字资料和主要依据。也是科研管理的基础文件，是检查、监督实施情况的根据。因此，在填写标书时，首先应阅读标书填写说明。一般先拟草稿经反复推敲修改后，才正式填写。各招标部门的申请书内容大同小异。现将一般申请书主要栏目的内容及填写中容易出现的问题介绍如下；

　

一、国内外研究现状分析，课题研究意义及立题依据

　 国内外研究现状分析。此段主要阐述与本课题相关的同类研究，国内外目前的动态和水平，提供背景资料，说明课题的起点。段末须列出近3～5年内的参考文献，包括作者、题目、杂志名称、年份、卷（期）、起止页码，一般控制在10篇之内。

　 课题研究的意义及立项依据。此段重点阐述该项研究的理论意义和应用价值，可能产生的社会和经济效益，并对该项研究的必要性和可行性进行具体说明。

　 以上内容主要是审查立项科学依据是否充分，它反映了研究者查阅文献，获取信息的能力和对本项研究把握的程度。

　 这段文字容易出现的问题是，引用古代文献较多，现代文献较少；泛泛的论述较多，而中肯的分析较少；同类研究信息不灵，发展趋势不清；研究的切入点不明确，提不出研究中可能会出现的问题。

　 这段在写作上应简单明了，多采取开门见山的写作手法，在叙述上要公正，充分，论之有据，言之有理，令人信服。可适当引用文献数据、学术机构的结论性意见及专家的评价，更有说服力。可以采取先概要介绍本研究领域现已研究到什么程度，发展趋势是什么，目前还有什么问题没有解决，拟在那些方面进行研究，拟达到什么目标，研究成果将产生的效应，而本项研究可望成功的条件和依据是什么。

　

二、研究目标

　 研究目标包括阶段目标，最终目标，预期成果形成及成果水平，科学价值，社会经济效益及推广应用等内容。

　 这段内容主要是阐述通过本课题研究将达到什么目标，其理论意义，学术价值，直接或潜在的应用价值以及可能产生的社会和经济效益。具体内容为：

（一）阶段目标

　 阶段目标包括两层含义，一是将研究周期分解成若干阶段，每一阶段拟达到的目标。另外也包括不同研究任务拟达到的目标。

（二）最终目标

最终目标是通过整个课题研究完成后，将达到的目标。

（三）预期成果形式

　 预期成果形式主要指成果的显现形式，包括研究论文、专著、标准、方案、规范、工艺、药材、新药、材料、器械、仪器设备的样机、正式产品等。

（四）成果水平

　 成果水平是指课题完成后，有充分根据的预期将达到的研究水平。现在一般采用三三级标准，即国际首创、国际领先、国际先进,国内首创、国内领先、国内先进,填补省内空白、省内领先、省内先进。

（五）科学价值，社会经济效益

　 科学价值，社会经济效益是指课题完成后，预期将取得的效益。科学价值主要指对科学进步有什么贡献。社会效益指对防病，治病，保障人民健康的贡献。经济效益指的是直接经济效益，而不是间接经济效益。可以包括新增产值，新增税利，节约能源，节约原材料，节约工时，减轻劳动强度等。

（六）推广应用

　 推广应用是指课题完成后，所取得的成果推广应用的计划，包括推广应用的形式，范围，条件。

　 填写标书中这段内容常见的错误有：目标概念不明确，目标与选题脱节，目标内容不明确或不填缺项；目标过多无的放矢，目标过大无法实现，预期水平笼统，缺乏根据；忽视学术进步和科学价值的阐述，社会效益空泛，经济效益计算不确切等。

　 填写标书在内容写作上应采用概括性文字，准确地语言，有根据的预测来写作，不用夸张性词语、不切实际的推测。

　 目标是课题的核心，是靶子，是课题要解决的主要问题，是课题完成后具有显示度的内容。目标不能过大，过空泛。小课题小目标，重点课题可以大一点、多一点目标。目标一定要与招标指南和选题相吻合，不能声东击西。阶段目标，分题目标，都要围绕最终目标来制定。

　 预期成果水平是个很关键，很敏感的问题，最终水平要靠社会认同和同行专家来评定。这里仅是预期水平，预测要有充分科学根据，要令人信服。中医中药的研究主要是在中国，国际上开展的较少，水平也不高，但不能据此就认为我们的研究就是国际水平。象青蒿素及其一类物全合成和立体化学研究，天花粉蛋白化学结构研究，针刺镇痛神经生物化学原理研究，砷制剂治疗急性白血病临床和作用机制研究等是国际学术界公认的成果。一般而言中医药的成果水平应在国内做比较，慎用国际领先，首创等词句。但应鼓励提倡瞄准当前国际上重大医学问题，拿出中医药确有疗效的办法和药物，通过严格的科研设计和深入的科学机制研究，将研究论文拿到国际专业刊物上去发表，去竞争，这样取得的世界级水平的成果是被医学界公认的。

　

三、研究内容及主要技术关键

　 本段内容还包括拟解决的主要问题，研究实验方法，主要技术关键还包括方剂组成及工艺流程等内容。

　 这段内容是标书的主体，也是科研设计和评审的主要内容。主要说明选取什么标准的研究对象，观察哪些内容，通过什么方法和指标进行观察，对实验数据如何统计处理，将采取的技术路线或工艺流程，重点解决的科学和技术问题，将要达到的技术考核指标等内容。

　 这段内容比较多，仔细看是两部分内容，一是研究对象和方法，二是技术路线和技术关键。第一部分按内容分段逐项写清楚，第二部分按过程详细予以说明。

（一）研究对象

　 临床试验对象选取的标准：诊断标准，纳入标准，排除标准；选取的例数和分组，分组的原则名称和方法，各组治疗方法和疗程，剂量；不良反应控制和记录，依从性控制和评价，中止的条件及执行等。动物实验选取实验动物，种属，品系及来源，性别，体重，月龄，及一般条件要求；分组的原则、名称和方法；造模方法和成功标准，实验给药方法，剂量，疗程，反应处置及记录等。

（二）实验方法

　 根据实验内容分段说明。实验名称，所用仪器名称、厂家、型号、生产日期及稳定性；具体实验方法的依据，制剂名称、厂家、批号、规格、纯度、剂量；实验条件，操作程序和步骤，中间质控标准，实验数据的记录和保存。若采用的是通用的方法，可不必写明详细步骤，但应写明按xx法，并将出处附列到参考文献；若有改进，应注明改进点和改进依据，改进后效果的标准和评价；若操作复杂，在方法上不是主要创新点可列为附录内容。

（三）统计方法

　 应说明本项研究统计学设计采用了哪几种数据处理方法及标准，所使用的统计工具及软件名称。

（四）技术路线

　 技术路线是指具体实验中的技术路线，及进行实验的程序和操作步骤。按实验过程依次择要叙述，每一步骤关键点要讲清楚，要具有可操作性。中药制剂要注明主要工艺流程路线和框图。其中要说明可能遇到的问题和解决办法。

（五）技术关键

　 技术关键是指在整个研究过程中的主要技术环节的关键点，关系着整个实验的成败的核心技术等问题。要说明技术关键的主要技术特征和指标，控制条件和掌握程度，可能出现的问题及处理措施。技术关键不能太多，只能一两条。主要关键技术和技术诀窍不能等同起来，后者在标书中不宜说明。如果技术关键和技术保密有关，对于保密部分可简明概述，必要时可附函给招标主管单位予以说明。中医药临床和新药开发研究中，中医药处方一般不能列为技术关键，提取制剂工艺若有必要可列为技术关键。

　 在标书填写中，这段内容容易出现的问题是：标准陈旧或缺失，对照组设置不合理，不具有可比性；观察效应指标针对性不强，技术路线缺项或过于简单，或不具有可操作性；借口保密，不讲技术关键，或故弄玄虚，以假充真。

　 这段内容反应了课题设计是否科学、严谨，写作上应当掌握文字清楚、明白，具有条理性和可操作性。具体内容上要抓住设计的主要环节，标准、对照、指标、方法，进行叙述。立意上突出一个新字，一个实字，研究思路新，实验方法新，技术路线新。工作扎实，内容真实，写作上实在，让评委心理踏实。这实际上也是科学精神在科研设计和标书填写中的具体体现。

　

四、年度计划及考核指标

　 年度计划及考核指标是一致的，一般以3～6个月为一个工作单元安排计划和考核指标。一个工作单元可以并列安排不同分题任务。考核要有量化指标和可显示的内容，如观察病例的例数及病案，就可做考核指标。建立造模方法可以用总结造模方法文章和相关资料来做考核内容。

　

五、现有技术基础

　 此段内容包括预实验情况、技术力量等，评审者要了解该课题是否具有可靠的工作基础。具体内容包括临床研究中的小样本的探索性实验，已取得的阳性结果；在门诊中积累一定的病例资料，显示了很好的治疗效果；理论研究中取得了某些实质性进展等。还可以引申包括前期相同领域的研究所取得的成果、奖励、发表的学术论文及实验室建设等内容也可以择要介绍。

　 此段内容在表述中常见的问题，不知现有的技术基础包括什麽内容，有的写成了工作汇报，有的写成了经验介绍；，不是相同领域的前期工作，而是其它研究工作或将别人的工作（国内外动态）作为前期工作来介绍；预试结果空泛虚夸，而无具体数据说明。

　 此段写作应实事求是，按已有工作基础及预实验内容分段叙述，要真实数据、具体结论，如已经鉴定过的成果登记号及内容摘要、发表论文的摘要，若是临床小结也要表明观察例数、疗效的具体数据，而不能冠以“效果满意”或“显著疗效”空洞词语。用具体事实介绍研究者从事同类研究的经验和成绩。

　

六、研究工作条件

此段内容包括主要仪器、设备、试剂、选用实验室等情况。是指本课题研究所需主要仪器、设备、试剂及实验室是否已经落实，无关的不要写。落实方式有本单位已有、能够租赁到或通过协作解决均可，关键在落实。需购置者应慎重，一般基金项目不支持属固定资产、贵重的仪器设备 。如果不具备基本工作条件，完全依靠国家投资，那很难中标。

　

七、实验动物

本段内容包括课题设计中所需要实验动物的种属、品系，动物等级及来源，实验动物环境设施等级及合格证书发放时间等情况。

实验动物是按实验要求，经人工方法驯养繁殖、培育的具有明确遗传特征的动物。在设计中应选用标准化、敏感种属品系的动物，还要注意到动物性别和年龄（月零）。目前我国生物医学实验动物分为四级，即普通动物（I级）、清洁动物（II级）、无特定病原体动物（III级）、无菌动物和悉生动物（IV级）。各级动物饲养繁育条件以及价格差别很大，与实验设计水平、长期实验影响及结果的评价也有密切联系，因此在设计中应注明为哪级动物及其来源，并附相应证明文件。

　

八、课题主要研究人员情况

　 此段内容包括课题申请者情况，课题组成单位及分工，青年基金课题聘请的导师和顾问情况。

　 此段在标书填写中也容易出现问题，如年龄超过规定要求，招标指南规定基本项目负责人不超过60周岁，青年基金项目负责人不能超过35周岁，并且课题组成员中青年人应占主体（超过三分之二），这类错误往往在形式审查中就被淘汰。再有就是在研究人员中照顾人情关系不按贡献排序，行政管理者占了位子，真正研究人员成了少数，这样的课题评审时容易被摒弃。还有课题组各单位分工不明确，中标后容易引起纠纷，应当明确各组成单位具体承担的任务名称及数量，考核标准和具体技术负责人，责、权、利分明，便于完成任务和监督检查，保证课题顺利进行。

　

九、经费概算

　 此段内容包括经费概算、支出科目及金额，经费来源及拨款计划，部分项目的经费偿还计划。

　 此段内容容易出现的问题是：申请资助经费额度过高；开支范围不合理，实验室改装、大型设备购置所占比例过大；劳务费预算过大等。

申请资助经费额度应参照招标指南规定的支持强度来安排，预标过大往往爱莫能助。开支范围应参考《国家中医药管理局科学研究基金管理办法》中的规定执行，课题经费主要用于购置药品、试剂、仪器设备的零配件、实验动物、仪器使用费、会议资料费和管理费。拨款计划应列出年度计划，一次性拨款的机会并不多。　

　 此外，凡不具备高级技术职务的申请者，应有具有高级技术职称的非本课题组两位同行专家推荐。推荐者应实事求是地介绍申请者及主要成员的业务基础，研究能力，工作经验及研究条件，同时对申请书的内容的真实性进行评价。

　 最后，申请者所在单位及合作单位的学术委员会应认真负责的对本项课题提出审查意见和保证事宜，不可仅签“同意”二字或盖印有一句套话的印章。

以上仅是介绍了一般标书填写的主要内容，在实际工作中不同类型的科研选题标书还有区别，相关的栏目和重点内容有所不同。例如基础研究类选题，侧重点在于揭示和发现事物的内在联系，提出新的认识和理论，因此，标书中有关假说的建立就非常重要，实验设计要求手段新、水平高。临床研究类选题，重点在临床应用，总结和发现疾病防治的特点和规律，提出新的防治方案、方法和技术，所以，标书中有关研究目标、技术路线及前期工作基础就是重点内容。中药新药开发类研究选题，重点在于研制安全、有效、适合产业化的中药新药，因此在标书中有关组方的合理性、工艺路线、质控标准及临床研究等则是重点栏目。

国家中医药管理局科教司今年招标所编制的科研基金申请书分为三类，即基础研究课题、临床研究及开发研究课题。申请书所列各项内容有所区别，体现了突出重点、科学使用的要求。在设计内容中突出了研究思路和工作假说，强化了科研选题的科学性和创新性，请参考第四章内容填写。

　 总之，在认真阅读招标指南的前提下，正确选题和建立假说、严谨设计和选择观察指标是填写好标书的基础，用规范的体例和恰当的文字把它科学准确地表述出来也同样重要，需要认真学习和反复实践才能熟练掌握。

第四章 中医科研的假说

　　

　 在初步确定了科研方向和文献调研之后，要对准备研究的问题进行思考，依据已掌握的理论和事实形成一个解决问题的设想或猜测，这就需要建立假说。然后，根据这些假说来搞实验设计，进行研究，以便验证、修改或完善假说，甚至使假说上升为理论。“没有假说，实验无从谈起”这是哥伦布的名言。任何科学实验必须建立假说，实验只是验证假说的途径而已，因此，又称为工作假说。建立工作假说是科研选题的核心环节，正确的提出科学的假说是科研工作者的一项基本功。　

第一节 假说的特性　

　 假说是根据已知的科学事实和科学理论，对准备研究的课题提出一种假定的解释。凡是以客观的事实和科学理论为基础，能够揭示问题内在特征和规律的奥秘，就是科学的假说。科学的假说应具备以下的基本特性。　

一、来源的科学性　

　 中医的科学假说，大多是在大量临床实践的基础上，摸索总结出的带有规律性的认识、提炼概括出的的理论思维，如对疾病与证候、治则与治法的新认识，以及中医的经络、证候、藏象、体质学说等，这些假说丰富了中医理论内涵，具有科学性。

　 假说具有事实和科学理论的基础，也与已知的科学理论和基本事实相符合。科学的假说，是建立真实的事实材料之上的，因此与无事实根据的瞎说和迷信的胡说有本质的区别。例如，糖尿病足坏疽，过去一直沿用Catterll提出的“血管闭塞缺血、神经变性、感染”三因素致病学说，因而沿用活血化瘀或改善肢体缺血、抗感染治疗，但截肢致残率高达38.5%～75%。面对这一医学难题, 上海奚九一名老中医通过长期临床和实验研究,掌握了大量的第一手资料,发现糖尿病足坏疽病变组织损害早期主要为肌腱变性,并具特异性,与动脉病变所致闭塞性脉管炎的病理损害完全不同,因而提出了本病的病因为“非缺血性肌腱变性坏死”的科学假说。（中国中医药报，98.12.9.2版）而《发现黄帝内经》中所载“胡大师”提出的“大剂量芒硝治疗疑难重病”则是典型的迷信胡说了。　

二、说明的推测性

　 尽管假说是以事实为依据，通过科学思维做出的推想，但这种推想只是一个推测性的说明，尚未达到确切可靠的认识，因而有待于进一步通过科学实验来检验或证实。尤其在医学科学实践中，我们常说“人是活的，病是变的”影响的因素很多，假说不确定成分更多些，因此建立假说更宜慎重，有时假说形式是多元的，其意义是相对的。如中医临床治则中有“以寒治热”的理论，又有“甘温除大热”的假说，即是例证。　

三、解释的系统性　　

　 提出假说不仅应该有事实依据，而且能够说明和解释已有的现象，不仅能够解释说明以往理论、事实和现象，也能解释以往理论不能说明的事实和现象。假说能够揭示的范围越大，表明假说反映客观规律的程度越好，也就是假说解释系统性越好。还是上述例子，奚老先生提出的糖尿病足坏疽为“非缺性肌腱变性坏死”这个假说，而临床上符合这个假说的病例达到86.7%，而在这个假说指导下，又提出“因邪致瘀，去邪为先”的治疗思路，对352例患者按不同阶段采用“清法”和“养法”为主的中西医结合疗法，使截肢率下降到4%以下，总有效率达到96%以上。这充分说明奚老提出的这个假说能够解释临床、病理、治则、治法及疗效诸种现象，充分说明了假说的系统性。当然，不能要求一个假说要能够解释全部事实，但应能够解释大部分事实，特别是与假说建立有关的主要事实。而中医药科学假说应能够解释临床现象、病理特征、治则、治法及预后转归这些主要事实。　　

四、结论的可验证性　

　 假说的科学价值在于可被重复和验证。一个好的假说应当是可以重复和验证的，重复和验证的越多，科学价值越大，越接近理论范畴。对于医学科研，科学假说是工作假说，必须在实践中可以重复和验证。实践是检验真理的唯一标准，不能重复和验证的猜想是不能作为科学假说的。例如，在经络基础理论研究中，首先将循经感传现象研究作为重点，因为循经感传现象是经络存在的主要证明。现代生命科学并未注意到这种感传迁移现象，因此“机体存在着循经感传这种独特的感觉迁移现象”这个科学假说就需要以临床的重复验证以及深入的机制研究作为突破口来证明这个假说的科学价值。　

第二节 假说形成的方法　　

　 临床现象和已知的医学理论是形成假说的条件，但还要经过较严密的逻辑思维过程才能形成假说。建立假说的形式是多样的，但主要是逻辑性假说。即运用逻辑中的类比、归纳和演绎推理等方法建立假说。　

一、类比推理

　 在生命科学中有很多现象和过程，具有较好的相似性和对称性。如中医基础理论中的津液精血就具有很好相似性，而阴阳、经络就具有典型的对称性，他们之中既有各自特点，又有彼此间的共同点，由于共同点的存在，就可以用已知的事物去设想未知的事物。如上海心研所杨英珍教授发现具有抗病毒、调节免疫作用的人白细胞干扰素对克萨奇B病毒感染了的新生大鼠培养心肌细胞有明显保护作用，她联想到黄芪也具有抗病毒、调节免疫的药理作用，是否也具有对病毒损伤心肌的保护作用呢？她就采用类比推理法建立了“黄芪治疗病毒性心肌炎”这个工作假说，开展了临床和实验研究。结果发现黄芪不论是从分子、细胞水平及整体实验性病毒性心肌炎还是对临床患者都有很好的心肌保护和治疗作用，包括抗病毒，调节免疫，改善临床症状及心脏功能。（《我与中西医结合事业》；北医大出版社 1998 第64页）

在临床中常常发现有些表面上互不相关的现象之间也有相类似的地方，据此加以类推，结果竟得到很重要的发现的也不乏其例，如活血化瘀治则和方药在各科临床的广泛应用。各科疾病虽有区别，但均有血瘀证候则是一致的，甲病血瘀症有效，乙病血瘀症也应该有效。进一步类推,象炎症、增生、肥厚等一些病理现象与血瘀的病理变化相类似，而采用活血化瘀方药治疗，也取得了较好的效果。然而，有些共同点却隐藏在外表差别的背后，只要发现这些共同点，并提出假说，可能就是创造性研究。　

二、归纳推理　

　 从大量的临床现象中,经过综合和系统加工,找出他们的共同的主要现象特征,归纳概括形成假说.这也是从特殊到一般的归纳过程。把在特殊情况下已经证明无误的规律提高为一般情况下的假说,是建立假说的一种极其重要的方法。例如，当前中药现代化产业行动中，什麽是制约中药现代化的核心问题，从大量的中药临床和中药栽培、采收、炮灸、制剂、药理、质控、工艺及生产实践中反复讨论分析，最后归纳出中药药效物质是中成药研制及生产每一环节质量控制的关键问题，是制约中草药工业标准化、规范化的瓶颈，因此提出了中药药效物质基础研究的科学假说，而这个假说是一个总的假说，下面再从建立高效、准确、快速中药化学分离方法和技术；建立新的药理模型和实验方法；在单体化合物，有效组分和总提取物各个层次上药效物质的结构和功用等多方面建立分假说。这项研究已经启动，多学科的系统研究已经取得了初步成果。　

三、演绎推理　

　 演绎推理是由一般到特殊的认识过程，也可以说是采用已知的一般规律和理论解释另一个特殊事务，这就是演绎推理所建立的假说。这种由演绎引申推理建立假说的方法也是研究者所普遍适用的。例如通过大量的事实，人们已经得到某种化学物质可以致癌的一般认识，日本科学家由此演绎推理：大气质量下降，大量有机物繁殖形成赤潮破坏了海洋生态。残留的农药污染了河流、湖泊……，这些因素最终也是化学物质在起作用，但又超出化学物质本身而影响了生态环境。为此提出了“环境激素致癌”的假说。

　 建立假说的一般方法仅仅介绍了以上三种，事实上还有回朔法、移植法、经验公式法等多种方法。如何能够提出好的科研假说，并无统一的模式作依据。以上的各种方法可以单独使用，也可以结合适用。开始提出假说，如果发现不尽合理就应该通过实验，、文献调研和分析讨论予以补充、完善或摒弃，在失败的基础上吸取教训，再采用另一种方法，建立新的假说，逐步找出比较接近真理的假说来。　

第三节　　　　假说建立的步骤　　

　 科学假说的建立通常有一定的步骤和程序，假说通常只是一句话、一个公式或是一个命题，看似很简单，实际里包含着大量的有序的科学劳动。中医药在其发展历史中不断建立新的假说，多采用直观的取类比象的类推、演绎的方法，而现代中医药提出的科学假说抽象性更高，与现代自然科学联系更紧密，采用回归演绎的方法更多一些。不同性质的假说，所形成的步骤虽然有所区别，但一般都包括以下过程。　

一、初始意念

　 在建立初步假设之前，作者要掌握事实、要进行细致严谨的临床观察和总结，全面查阅相关的文献资料，认真阅读和分析找出主要矛盾和解决矛盾的切入点及思路方法，在此基础上产生的灵感、直觉、称为初始意念或思想火花。这既是开始形成假说的基础，也是认识进一步发展的前提。

这种演绎推理，一般是根据已知的知识去设想未知图像，而不会去纯粹的虚构。同时，往往要尝试提出多种假设，进行比较，取舍、修改、经过反复周密的思考，选泽自己认为理由较充足的假设。　

二、建立假说

　 在初步假设的基础上，经过对所掌握的事实和资料以及已知的科学理论进行广泛的论证，运用类比、回归和演绎的推理方法形成初步假说。一旦建立了假说就要以广泛的事实材料为基础，对他们进行解释。在这个过程中要用充分的资料和多方面的知识来做演绎推理的论证，也就是充实假说的理论内容。初步假设只有经过论证补充和完善肯定了它的理论内容，才会发展成为相对合理的科学假说。在这个过程中演绎推理的形式和作用显得十分重要。这里需要强调的是，中医药学有着深厚的中国文化底蕴，天人合一、形神统一、谨调阴阳、以平为期等人文哲学思想渗透在中医基础理论之中，若在建立假说过程当中能将它们贯穿其中，将更深刻突出中医特色和优势。　

三、完善假说

　 初步建立了假说之后，应用这个假说一般能够说明和解释已知的事实和现象，在完善假说过程中，主要根据这个假说是否能够预言未知的事实或新的现象。这不仅是考核假说的科学内涵和它的应用前景，同时也为下步验证假说提供条件。如果根据假说所作的预言都得到实验证实，那么，所建立的假说的正确性就得到了肯定。

　 按上述方法建立的假说，虽然只是一种猜测，但它必须能够解释已有的现象和事实，并且能够预言或结论。当然这些预言和结论，必须能够在实践中受到检验。　

第四节　假说的检验和发展　　

　 科学的假说包含着正确的内容和真实性尚未确定的成分。因此假说必须经过实践（调查、观察和实验）去检验和发展。最后才能够得到对内在规律真实的认识。而要检验和发展假说，必须通过严格的科学实验，只有实验结果证实了假说适用于各种情况，它才可能上升到理论范畴。　

一、假说的检验

　 假说检验分为两部分，首先进行假说的逻辑分析，其后进行实验检验。

（一）逻辑分析　

　 主要检验假说在理论上是否成立，逻辑分析的方法主要是逻辑证明和反驳，即从少量的简单前提出发，通过严密的逻辑推理得出的结论，如果和已知的结论和事实不相矛盾，并能推出新颖的预测，则可进行下一步实验检验。

（二）实验检验

　 在医学实践中假说的实验检验包括调查、观察和实验等不同方法的验证。方法虽然不同，但基本要求却相同，都要求进行周密的前瞻性科研设计，所得到的结果要具有可重复性。

（三）检验结果的分析

检验结果大致有以下四种情况：

1、实验结果符合假说的预期结果；

2、实验结果部分符合假说预期结果；

3、实验结果与假说不符，但也不能否定假说（证伪）；

4、实验结果与假说预期结果截然相反。

对以上不同情况应视具体情况具体分析分别对待之。

　 对第一种情况只能认为在是在你进行实验的特定条件下才是正确的，对有普遍意义的假说一般不被绝对证实，也即真理的相对性。对待第二种情况要进一步分析实验的科学性和严密性，若无误，可对假说进行修改和补充，使之适应矛盾的事实，然后再进行实验，继续修改和补充，直至达到和实验结果相符。对待第三种情况则应从不同角度和侧面再进行检验，而不能随便放弃假说。对待第四种情况，即使修改和补充假说也不能自圆其说时，一般考虑放弃原假说。　

二、正确对待假说

　 科研假说的建立除了要求有较高的学术水平和专业知识以外,还要有较强的科学精神和较高的思维能力，同时还要有敏锐的感觉，创造性的洞察能力和清晰思路，善于在医学实践中捕捉新的信息，建立假说，并能在实践中检验假说，这是每一个科研工作者努力追求的目标。我们还要正确对待假说。

（一）科学假说既有科学的一面，又有推测的一面。

　 提出假说既要有充分的科学根据，一切从实践出发，又要大胆创新，大胆思维，敢于突破旧观念，敢于标新立异，敢于提出有悖于常规认识的新观点，敢于坚持独立见解。建立科学假说要有突破传统思维的勇气和创新精神。

　 （二）检验假说切忌主观片面性，固执己见。

　 假说只是一种假设，一旦发现与事实不符，并无法补充和修定就要果断放弃，只有与事实相符的假说，才可能发展规律和理论，才能发挥实际作用和得到效益。

　 （三）正确对待不同假说。

　 人类活动是不断变化着的，所以实践标准既是绝对的又是相对的。围绕一种现象有几种不同的假说是很正常的，他可以促使我们探寻与每一种假说有关的事实，并赋予那些看来微不足道的事实以重要意义。两种完全相反的假说若否定了一个假说的实验检验，那恰好是另一个假说的良好佐证，即使是错误的假说也有积极意义。

第五节 假说的作用和中医药学假说的重要性　

　 科学假说是一种假定的科学理论，科研活动就是提出假说，检验假说、修订和完善假说的过程。中医药科研假说则是一种假定成立的医学理论，围绕假说的验证和发展研究，将促进中医药学理论的发展和学术进步。　

一、假说的作用

（一）假说决定了医学研究的具体目的和方向

　 科研是一种探索未知的过程，未知的领域漠大无边，如果没有假说就没有切入点，针对所研究课题提出假说，就是立了靶子指引了方向，为科学研究提供了目标和思路，所以人们也称他为工作假说。每年各级招标指南中有一些专题招标意向，也可以称为“假说”它起到了医学发展导向作用。如1998年国家自然基金项目指南的重点项目《＂证＂的应用基础研究》就提出：应用创新思路和方法进行病证结合的研究，为＂同症异病＂和＂异病同症＂提供客观实验数据和诊断参考指标。

（二）假说促进了医学理论的建立和发展

医学科学研究目的是发现新规律，建立新方法，形成新理论。实际它们都是每一个具体科研假说被验证后的具体体现形式。也可以说，每一次科学研究活动就是验证一个假说是否正确。因此假说是发现新事物、形成新理论的桥梁，是通往真理的必由之路。如从《内经》中热病论、《伤寒论》中的六经辩证到温病学派的卫气营血辩证，就是中医外感病从经验到假说，再到理论发生和发展的过程，假说起到了导向性的促进作用。

目前，随着疾病谱、医学模式及目的的巨大变化，人类健康面临的很多困惑摆在了中医面前，中医要敢于迎接这个挑战，既不能死守古训，更不能总是尾随西医之后。对疾病的发生发展规律、诊断治疗的方法和技术，要不断创立新假说，为防治重大疾病提供确有疗效的治疗理论、方案和药物，以丰富生命科学的进步。　

二、重视中医药学假说

　 中医药学在两千年发展中，广泛的运用假说这种科学思维形式，无论从内容还是方法均有重大创造。许多假说已经在实践中检验上升为理论，并构成了中医药学的理论基础。但是还有很多假说由于历史条件限制，至今尚未得到充分验证。如何检验和发展中医药学的假说，是一项复杂而艰巨的课题。从事这项研究，首先应该对假说形成的历史背景与当时条件下的事实进行考察分析，在此基础上对原来的假说提出一种或若干种新的解释，然后吸收现代科学技术的理论方法，对假说进行验证和发展。如中医药学中关于“肺朝百脉”假说，除从解剖上理解外，它还提示肺对心血管活动具有调节作用。为检验与发展这一假说，研究肺参与的前列腺素，胺及肽类物质代谢与心血管功能的关系，这不但使人们对“肺朝百脉”的认识推向一个新水平，还将丰富现代医学对心肺循环功能相互联系的认识。

建立科学假说要吸收现代自然科学理论和方法，追踪当代科学发展前沿，瞄准当代国内外医学重大疑难问题，结合中医药学科的特点和优势在解决生命科学重大问题实践中促进中医药学的发展。

在建立假说中，还要注重中医学科自身特征与特点，其思辨、逻辑的方法和内容尚有独到之处，这应该在中医药科研实践中注重总结和提高。

当前，随着社会进步和科学技术的发展，人们对疾病的认识和健康的概念都发生了明显的变化，现代生物医学对很多疾病的困惑和无奈，亟待探求新的理论和方法去解决。在这个背景下中医药学优势日益显现出来，为中医药学的发展提供了机遇。而中医药学的理论研究明显滞后，发展中医药学的假说就有着重大的现实意义和迫切的需求性。针对中医药几个主要研究方向，如中医治疗原理、中药药效物质基础、针灸经穴实质的重大理论问题都提出了富有创造性的、较高层次的科学假说，如针对中医药学治疗疾病的科学原理的关键问题，提出了中医对人体生命活动基本认识的假说：生命活动是机体多器官、多层次、多因素的相互协调来维持功能活动的动态平衡、保持相对健康的过程。调节动态平衡，必须因人因时因地，通过多途径、多环节、多靶点的整体调节作用实现。这一假说除具有明确的科研导向作用外，又为中医药学现代化的理论基础研究提出了命题，也是发展中医药学假说的一个成功范

第五章 中医临床研究设计

　 一个科研项目，当选题确定以后，下一步就是如何进行研究设计。遵循一定的科研设计原则，选择适当的设计方案，及与之相关的研究对象、研究因素及效应指标等，是科研设计中必不可少的重要内容。科研设计的目的在于使该项研究能达到预期的而又可靠的结果，同时避免在研究实施过程中不必要的人力、物力、财力和时间上的浪费。换言之，设计是研究成败的关键之一。

第一节 临床研究的主要环节

　 研究因素、研究对象及实验效应是构成临床研究的三个主要环节。

一、研究对象

　 研究对象又称受试对象，是由研究目的所决定的具有某种特征的个体所组成的群体，是研究因素所作用的对象。为了使研究结论具有真实性，要求研究对象具有代表性和一定的数量，这就是临床研究的“重复性”原则。将在后面进一步讨论。

二、研究因素

　 研究因素也称受试因素或处理因素。广义的研究因素是指自然存在的，或受试者本身所具有的，或自外界给予研究对象的各种因素。狭义的研究因素则是指研究者所要研究的、作用于研究对象身上可能产生效应的因素。

　 研究因素可有不同的类别。每次研究，只观察一个类别的作用，称为单因素研究；如同时观察多个类别的作用，称为多因素研究。同一类别的因素，有不同的水平，如不同剂量、作用时间与方式等。不同的因素，不同的水平，可能产生不同的效应，如方药疗效研究中，给予研究对象的不同的方药、不同的剂量、疗程、给药途径，用药间隔等均可能对研究对象产生不同的效应。

　 研究对象本身具有的特征，如病情的轻、中、重，因可能影响疾病的转归和预后，在这一意义上，也可视为“研究因素”。

　 临床研究的实施过程中，应保持研究因素的标准化与稳定性。研究因素标准化是指构成研究因素的诸组分均应有明确的规定。如方药的疗效评价，构成处方的药物及其种属、产地、炮制的工艺流程、质量控制指标、服药方法、剂量、疗程等，均应作明确、具体的规定。研究因素的稳定性则是指构成研究因素的诸组分及有关条件在研究全过程的恒定性，同一组别的不同个体，其研究因素应该一致。可能影响实验效应的非研究性措施，必须处于均衡状态。

三、实验效应

　 实验效应是研究因素作用于研究对象所呈现的结局，或是研究对象对研究因素作用的反应结局。

　 临床研究的结论，主要是从效应指标的数据分析，推导出来的。因此，一项研究的效应指标是如何选择和确定的，就成为评价该项研究结论真实性和价值的重要的部分。

　 主要效应指标应具有以下特性：

（一）关联性　　

　 即所选指标与研究目的有本质的联系，并能确切反映研究因素的效应。不同的研究目的，体现“关联性”的指标也不一样。例如青蒿素对恶性疟疾的疗效评价的研究，其研究目的在于疗效评价，而反映与恶性疟疾疗效评价的最有关联的指标是病死率的高低，而不是别的。假如另一项研究是青蒿素治疗恶性疟疾的机理探讨，这时研究目的在于机理，其关联性最强的指标就应是能反映青蒿素对恶性疟原虫在体内生活史的干扰或改变恶性疟原虫裂殖过程中对机体损害等的有关指标，而不是病死率。临床试验的关联性指标是关于疗效和安全性的指标。中医药临床试验的有效性指标应能反映中医药本身的优势，不仅从常规的解剖学、病理损害、生化指标出发，更要重视关于功能调整、生存质量提高的效应。

（二）客观性　　

　 指标的“客观性”具有下述的含义

1、指标本身具有的客观特性

　 据此可将观测指标分为下列三种类别：

　 （1）该指标能通过适当的手段和方法被客观的度量和检测，并以一定的量表述其观测值，即定量指标或硬指标;

（2）指标本身，虽具有客观表现，但检测的结果，只能定性的描述，即定性指标;

（3）自觉症状：受试者的主观感觉如眩晕、乏力、疼痛、短气等难以被客观的度量和检测，即软指标。

2、度量、观测的客观性

　 即观测、度量的结果应是恰如其份的，能真实的表述健康或疾病的状态和程度。

　 临床研究中，应努力做到：选择本身具有较强客观性的指标；应用科学的方法建立对定性指标、软指标观测的量化体系；减少、克服研究者本身的观测性偏倚。

（三）精确性　　

　 包括准确性与可靠性。前者反映观测值与真实值接近的程度；后者表示观测同一现象时，多次观测结果取得一致或接近一致的程度。

（四）灵敏性　　

　 又称反应性。灵敏性高可以提高观测结果的阳性率，但要注意，过高的灵敏性容易造成假阳性。

（五）特异性　　

　 特异性高的指标反映病证及效应的专属性，且常不易受其它因素干扰。

　 根据指标的不同应用目的，可将其分为三种类别，即：

　 1、判别性指标（Discriminative Index）；

　 2、评价性指标（Evaluative　Index）；

　 3、预测性指标（Predictive　Index）。

　 判别性指标常用于区分个体或人群的健康或疾病状况，在临床研究中，常用于对疾病的诊断。评价性指标常用于评价研究对象接受研究因素前后的状况比较或组间比较，如临床试验的疗效评价。预测性指标则主要用于个体临床事件发生的可能性的估计，和疾病的发生或预后状况的事前估测。

　 不同类别的指标对上述的特性有不同的要求，尤其是对于灵敏性和特异性。

　 灵敏性与特异性常常存在互补的特点，同一指标，灵敏性高，其特异性往往下降；反之，若特异性高，灵敏性常常下降。在评价疗效的时候，要针对疾病的特点和试验药物的可能有效程度权衡灵敏性与特异性的关系以确定指标的选择。例如，血沉降，Ｃ反应蛋白在评价类风湿性关节炎的疗效时，既有一定的灵敏性，也有一定的特异性，较之以关节肿胀的改善与否具有较高专属性，也具有稳定性，不易受其它因素的影响；然而我们不应该选择骨关节Ｘ线的改善作为评价类风湿性关节炎的疗效指标。因为这一指标，虽然其特异性很高，其灵敏性（也即对于治疗的反应性）却很低，无法判断受试个体之间的反应差异。然而，当进行类湿性关节炎的诊断时，骨关节的Ｘ线改变对于该病的确诊却有重要的价值，这恰恰是因为该指标具有特异性高的这一特性的缘故。

　 严格而有效地对上述临床研究三大主要环节的控制，将很大程度上减少偏倚所造成的系统误差及由于机遇所带来的随机误差，提高研究结论的科学性和真实性。

第二节 临床研究设计的基本原则

一、对照的原则

（一）对照的概念和意义

　 对照指的是在调查研究或实验研究的过程中，确立可供相互比较的组别。

　 “没有比较就没有鉴别”，这是唯物辨证法认识事物的基本法则。疾病的发生、转归、预后往往不是单因素作用的后果，而是受着许多因素的影响，如气候、饮食、社会状况、个体禀赋、心理活动等，不同疾病也有其不同的自然进程和预后。不少疾病如感冒、溃疡病、早期高血压、红班狼疮等有自愈或自行缓解的倾向。如果不通过对照，对非处理因素加以控制，则难以识别研究过程中有关因素对于疾病的发生或结局的影响作用，这样就大大降低了研究结果的真实性和可靠性。在评价药物疗效的临床试验中，不设立对照组所带来的缺陷尤其显而易见。例如黄疸的消退、支气管哮喘的缓解，红班狼疮的缓解究竟是其它的因素影响的结果，或者疾病自身的表现，抑或药物的治疗效应，没有对照，无从得出结论。

　 对照的主要作用正是鉴别处理因素、非处理因素的差异，从而确认处理因素的真实效应。合理的均衡的对照可使组间的非研究性措施处于相等状态，使组间的基线特征具有均衡性或可比性，从而提高了结论的真实性。

　 必须强调，均衡是十分重要的。没有对照，难以比较、鉴别；而有了对照，但不是均衡，就失去对照的意义。我们以后将要谈到的对于实验数据的统计学分析，也是以对照的均衡为前提的。

（二）对照的方法

１、空白对照

　 指在对照组不加任何处理的“空白”条件下进行观察、研究。如动物中的诱癌试验，需设立与实验组动物种属、窝别、性别、体重均相同的空白对照组，以排除动物本身可能自然患癌的影响。在观察某种新免疫制剂对某种传染病的预防效果时，采取免疫组与空白组的对比观察，比较两组的血清学和流行病学的效果，这样才能真正说明这种免疫制剂的作用。

２、实验对照

　 指在一定实验条件下所进行的观察、对比。例如观察中药雾化吸入剂对于支气管哮喘的作用，为了排除单纯雾化作用的效应，应该设立包括不加中药的雾化吸入组（如水液雾化吸入）。临床试验中的复合对照属于实验对照的范围。

３、标准对照

　 以正常值或标准值作为对照，以及在所谓标准条件下进行观察的对照。研究药物的疗效时，可以公认的常规有效疗法作为对照。

　“标准”的建立，或疗效的“公认”是一个较为复杂的问题。应用标准对照的研究，在进行结论推导时要特别慎重。

４、自身对照

　 如用药前后的自身对比观察；或是对照与实验在同一对象身上进行，例如身体对称部位的比较观察或同一对？在观察的不同时期接受不同的疗法，然后比较它们的差异，这种方法也称为自身交叉对照。自身对照或自身交叉对照的应用受一定条件的限制，结论的推导也应慎重。

５、相互对照

　 各实验相互为对照。如中医各种不同证候的对照；中药组、西药组、中西药结合组治疗急性心梗的对照等。

　 两组或多组在同一时间的比较、观察也称平行对照。

６、配对对照

　 根据研究目的，把对实验结果（或效应指标）有影响的有关条件（如年龄、性别、病情、病程等）相近似的研究对象配成对子，再把每一对子中的研究对象随机地分配到各比较组中去。在临床试验中，如果实施随机双盲对照，配对对照的使用常受到限制。病例-对照研究 ，常要求病例组与对照组的个体按一定条件（可能的混杂因素）进行配比，也称配对对照。

７、历史对照

　 又称文献对照或回顾对照。是以本人或他人过去的研究结果与本次研究结果作比较。历史对照要特别注意比较资料之间是否具有可比性。通常由于既往的资料中的研究对象、条件、环境等都很难与本次试验保持一致，可比性差，历史对照一般是不宜采用的。但是如果某种疾病（如癌肿）治疗过程中的非处理因素（如生活条件、心理、一般药物治疗）不易影响它的疗效，且误诊率低，评价疗效指标（如生存率、病死率）相当稳定，历史对照的结论还是可取的。既往在评价链霉素对于粟粒型肺结核时，就是以历史对照为依据的。

８、安慰对照

　 是空白对照的特殊类型。目的在于克服对照组病人由于心理因素所造成的偏倚。常用无明显药理作用的制剂，如乳糖、淀粉、注射用水等安慰剂要求在外观、颜色、形状与试验药物完全一致。假操作如假手术也被视为安慰对照。临床试验中，使用安慰剂对照要特别谨慎，注意其在医疗道德上的可行性。

　 中药的安慰对照在不少方面仍有困难，有待探索解决。

二、随机的原则

（一）随机化（Randomization）的概念和意义

　 在抽样研究中，抽取或分配样本时，每一个研究对象或观察单位都有完全均等的机会被抽取或分配到某一组，而不受研究者或研究对象主观意愿所左右。

　 随机化的概念是根据“随机事件”的“不确定性”的特性而规定的。

　 随机化的意义在于使被抽取的观察对象能最好地代表其所来源的总体人群，并使各比较组间具有最大程度的可比性。在临床研究或实验研究过程中，对照组与实验组除研究因素（如服用某种药物）有所不同外，其它非研究因素（如年龄、性别、病情轻重、疾病分期等）应该是尽量一致的，均衡的。达到这一目的的主要手段之一就是随机化。

（二）常用随机分配的方法

　 随机化的方法很多，现将临床研究中常用的随机分配方法简述如下：

　１、简单随机化（Simple　 Randomization）

　 简单随机化可通过抛掷硬币、抽签、摸球、查随机数字表或应用操作计算器的随机数字健来完成。

　 抛硬币、抽签或摸球通常用于从理论上说明随机分配方法的实施和意义。当试验涉及的例数较少时，也不无视为简单可行的方法，但因临床试验的例数往往较多，使用这几种方法对研究对象分组，便显得很不方便。

　 随机数字表常用于抽样研究及对样本的分组随机化。表中各数字相互独立，并可按需要视相邻的数字为任意位数的组合，无论从横行、纵列或斜向等各种顺序均呈随机状态。使用时可任意从任何一个数字开始，按任意顺序取用，但起始数字代表的位数（如个位、十位、百位）和录用顺序应预先有所规定，不能在同一次录用中随意变更。

　 数字的随机排列也可通过操作计算器（通常为供统计用的计算器，如Casio　fx-180上的ＩＮＶ，ＲＡＮ键来完成。

　 下面是应用简单随机化方法将20名合格受试者随机分配至甲、乙两组的例子，其步骤如下：

　 （1）依次编好１、２、３……20的顺序，（此顺序即为以后进入研究的合格受试者的序号）

　 （2）通过随机数字表或操作计算器上的ＩＮＶ　ＲＡＮ键完成随机数字的排列，将所得之随机数字，按１、２、３……20的顺序排列，（每按一次ＩＮＶ　ＲＡＮ键即得一个０－１之间的随机数字，可仅取末两位数）。

　 现将所得之随机数字依次排列如下表：

　────────────────────────────────────

　序　　号： 1　2　3　4　5　6　7　8　9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

　随机数字: 21 32 66 44 35 78 43 19 77 48 59 67 72 34 33 56 88 91 61 27

　────────────────────────────────────

　 （3）令末位数为单数的随机数字相应的序号的研究对象分配至甲组（也可为乙组），双数和零者进入乙组（也可为甲组）。

　 按此规定则有：

　 甲组：序号为１，５，７，８，９，１１，１２，１５，１８，１９，２０的受试者。

　 乙组：序号为２，３，４，６，１０，１３，１４，１６，１７的受试者。

　 （4）平衡两组例数：上述甲乙两组例数不等，甲组为１１例，乙组为９例，若要使两组例数相等，可用下述方法：

　 续查随机数字，再按ＩＮＶ　ＲＡＮ键，得一随机数字３６，将其除以甲组例数，得余数，如本例为３６÷１１得余数３，则原属甲组中第三位（即序号为７）的受试者需调至乙组。

　 若两组例数仍不等，依上法继续操作，直至两组例数相等。

　 （5）随机分配卡的编制：随机分配卡的内容包括：

　 序号：　组别：

　 随机数字：　治疗方法：

　 按（1）－（4）步骤所得分组结果，分别填写好１－２０的随机分配卡，则序号为１的随机分配卡为：



　 （6）随机分配卡片用信封密封，信封上编上号码，信封编号应与内含之卡片序号相同。

　 （7）将内含随机卡之信封按编号依次排好。

　 （8）随机分配卡由专人保管，当合格受试者进入研究时，按其进入之顺序拆开序号相同的信封，根据其中卡片的规定分组和医嘱给予治疗，不得作任何更改。

　 简单随机化的方法简便，可行。随着受试病例数的增加，两组间例数不等的机会减少，如受试病例达到100名时，两组的病例数比为６∶４的概率稍大于0.05。在超过２００例时，两组例数更为接近，其组间的可比性也较好。新药的临床研究，常为多中心协作，同一单位的观察例数常有限，因而常需平衡组间例数。

　 若确需进行组间例数不等比例的随机分组，如甲组：乙组＝３∶１，则可规定遇随机数字末位数为：

　 １，２，３，５，６，７者分至甲组

　 ４，８者分至乙组

　 ０，９弃去

（这种不等的随机对照，有它的缺陷，这将在后面加以讨论。）

２、区组随机化

根据受试者进入研究的时间先后顺序，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。举例如下：将２４名病人作区组随机分配至甲、乙两组。其步骤为：

　 （1）令每一区组内含４名受试者，则有下列六种排列方式：

　 ①－－甲甲乙乙

　 ②－－甲乙甲乙

　 ③－－甲乙乙甲

　 ④－－乙乙甲甲

　 ⑤－－乙甲乙甲

　 ⑥－－乙甲甲乙

　 （2）查随机数字表，得１－６这六个数字的随机顺序，若为５，３，２，１，６，４，则最早进入研究的４名病者按上述第５种方式被分配至甲、乙组，即依次为乙、甲、乙、甲。其余类推。

　 区组随机化具有下述的优点：

　 （1）有利于保持组间例数的均等，即使末一区组的分配未全部完成，两组相差的例数最多不超过区组所包含的例数的一半；

　 （2）有利于保持组间的可比性。若疾病的严重程度有明显的时间性或季节性，则轻重病例进入研究的时间可能相对集中。如用简单随机化方法分组，在研究的最早阶段，两组例数相等的机会甚少，这样有可能使重症（或轻症）病人较多地被分配至某一组别，造成组间轻、重病人的构成不一样。按区组随机化分配病例时，有可能克服这一缺陷。这是由于同一区组的病例总是在相对集中的时间被纳入研究，他们同属于重症或轻症，而任一区组的分配结束时，两组例数又总是相等，因此，即使在研究过程的任一时点中止，组间轻、重病人的构成总是十分接近。

　 区组随机化的主要缺点在于如果不是双盲试验，同时研究者又知道区组的含量大小，则很容易事先知道每一区组最后一名病人的分组去向，而导致选择性偏倚或期望性偏倚的产生。

3、分层随机化

　 根据对疾病的转归，预后可能产生影响的有关因素或临床特征（如年龄、性别、病情、病程等），将进入研究的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随机分配至不同组别。例如，已知急性心肌梗塞（ＡＭＩ）的重要预后因素包括起病后至接受治疗的时间、梗塞部位，是否有合并症等。据此，可作如下分层：

　　━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

　　 发病到治疗时间　　梗塞部位　合并症

　　────────────────────

　　 ≤24小时　　　　前壁　　　 否

　　 ＞24小时　　　　非前壁　　 有

　　━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

上述各层次进行组合，可得２×２×２＝８层次，则其分层随机分组将如下如所示：　

表5-1　急性心肌梗塞病者分层随机分组示意图

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

合格受试者　发病至治疗时间　梗塞部位　 合并症　　　分组

────────────────────────────────────

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　┌ 试验组 ───┐

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　┌─有─R │　　　　　　　│

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　│　　　　└ 对照组.....　│

　　　　　　　　　　　　　┌─ 前壁　 │　　　　　　　　　　 .　│

　　　　　　　　　　　　　│　　　　　│　　　　 ┌试验组 ─ .─┤

　　　　　　　　　　　　　│　　　　　└─无─R　│　　　　　.　│

　　　　　　　　　　　　　│　　　　　　　　　　 └对照组 ....　│

　　　　　　　　　　　　　│　　　　　　　　　　　　　　　　 .　│

　　　　　 ┌─ ≤24ｈ　　│　　　　　　　　　　 ┌ 试验组　──┤

　　　　　 │　　　　　　 │　　　　　┌─有─R　│　　　　　.　│

　　　　　 │　　　　　　 │　　　　　│　　　　 └ 对照组 ...　│

　　　　　 │　　　　　　 │　　　　　│　　　　　　　　　　 .　│

　　　　　 │　　　　　　 └─ 非前壁 │　　　　 ┌ 试验组 ───→试验组

　　　　　 │　　　　　　　　　　　　 └─无─R　│　　　　　.　│

　　　　　 │　　　　　　　　　　　　　　　　　　└ 对照组 ...　│

　ＡＭＩ　 │　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　.　│

　　　　　 │　　　　　　　　　　　　　　　　　　 ┌ 试验组 ──┤

　　　　　 │　　　　　　　　　　　　 ┌─有─ R　│　　　　 .　│

　　　　　 │　　　　　　　　　　　　 │　　　　　└ 对照组 ..... 对照组

　　　　　 │　　　　　　 ┌─　前壁　│　　　　　　　　　　 .　│

　　　　　 │　　　　　　 │　　　　　│　　　　　┌ 试验组 ──┤

　　　　　 │　　　　　　 │　　　　　└─无─ R　│　　　　 .　│

　　　　　 │　　　　　　 │　　　　　　　　　　　└ 对照组...　│

　　　　　 │　　　　　　 │　　　　　　　　　　　　　　　　 .　│

　　　　　 └─＞24ｈ　　 │　　　　　　　　　　 ┌　试验组 ──┤

　　　　　　　　　　　　　│　　　　　┌─有─R　│　　　　　.　│

　　　　　　　　　　　　　│　　　　　│　　　　 └　对照组...　│

　　　　　　　　　　　　　└─ 非前壁 │　　　　　　　　　　 .　│

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　│　　　　 ┌　 试验组　─┘

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　└─无─R　│　　　　　.　　

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 └　 对照组..　　

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

　 Ｒ：随机分配

　 由上表可见：分组的最后结果是两组中病者有关接受治疗时间、梗塞部位、合并症的有无等重要预后因素或临床特征得到了均衡。

　 在样本含量较大（例如200以上）时，简单随机化常可保证组间的可比性，显然不需要进行分层随机分配；样本太小，分层过多，则难以实施。研究对象在100－200之间，有２至３个重要影响因素，每个因素又有２－３个水平时，应用分层随机较恰当。

（三）与随机化有关的某些问题的讨论

　 1、半随机化分配

　 除上述随机化方法外，尚有半随机化分配者，即根据受试者的生日（单、双数）、住院号（单、双数）安排组别。当进行大样本研究时，如社区人群的试验，半随机化分配受试者具有简便，同时也能较好地达到组间均衡。临床试验常因研究对象数量尚少，半随机化难以达到组间均衡，因而其使用受到限制。

2、非随机化分配

临床研究中，有的研究者按病人就诊顺序的单、双数分配至甲、乙组，并称之为“半随机化”分配方法。这实际上是对半随机化含义的误解，因为按这种方法，在确定第一名病人的组别后，其余所有研究对象将会分配到哪一组，就完全可以预先知道，这与随机事件的“不确定性”及随机分配的“同等可能性原则”相去甚远。这种方法属于非随机化的分配。

4、不等的随机化对照

　 临床试验中试验组与对照组的例数比例以1∶1为佳。这是因为这种1∶1的比例符合随机化的“同等可能性原则”，在1∶1的情况下，进行组间数据的统计学处理时，统计效能最高（当α＝0.05时，其统计效能─把握度，达95％）。因为临床试验中的药物属于试验性药物，其有效性和安全性尚待证实，因而有可能更多地关注试验药物，让其在较多的受试者身上进行重复，可以适当地增加试验组与对照组的例数比例，然而这种比例的扩大也应受到限制。有研究表明，在其它条件（例如，总例数、显著性水平α）固定不变的情况下，随着试验组例数的增加，统计效能在逐步降低，如试验组与对照组例数之比为2∶1时，则统计效能降低至 0.925；若为4∶1，则降低至 0.82。由此可见，若将其比例控制在2∶1或3∶2的范围内，尚属可行，若超过3∶1的比例，则将使结论真实性受到较大影响。新药临床试验有关法规关于组间例数比的要求（3∶1）是一个“合格”线的要求，但不是最佳的比例。笔者希望，研究者在进行新药临床试验设计时，充分理解有关规定，同时也高度重视统计学的有关原则。

　 4、关于非随机化对照

　 若以一病区的病例为试验组，另一病区为对照组；或一医院的病例为试验组，另一医院为对照组，这是非随机化的对照，其结果必然导致组间的不均衡性，影响研究结论的真实性。

　 遵循随机化原则分配研究对象的目的在于达到“组间的均衡”。因而，随机化的成功与否自然也以“组间均衡”为主要衡量标准。研究者如果书写有关临床试验的报告，除应扼要描述应用随机分配的具体方法外，也应报告有关组间均衡性（可比性）的资料和数据。

三、重复（Replication）的原则

（一）重复的概念和意义

　 “重复”即要求研究样本对于相应的总体具有代表性，它包含研究样本应具有与相应总体的同质性和足够的样本含量的两个条件。这是为了保证从研究样本所获取的信息、研究结论能外推及具有同一性质的别的病人。

　 从上面叙述可知，样本的代表性既具有“性质”方面的特征，也有“数量”方面的要求。临床研究中，选取什么性质的样本，代表什么性质的总体，是由研究目的所规定的。不同的研究目的要求纳入不同范围、性质、特征的研究对象。而同一的研究目的，则要求纳入具有相同范围、性质、特征的研究对象，这也称研究对象的“均一性”。与其说，研究样本对于相应总体具有“同质性”，不如说，从研究样本所得到的结论只能推及于与样本具有相同范围、性质、特征的人群。

　 为了使从研究样本获取的研究结论具有外推性，除了“同质性”外，还必须有足够的样本含量。由于临床医学的研究对象是人，生物学的差异是普遍地存在着，并且无法以人为的方法加以控制和避免。同时，社会因素、自然环境、个体的思维、情感等也都对个体的健康或疾病状况起重要影响。即使是同一疾病，不同个体的差异也常常异常明显，表现为不同的临床过程、类型和预后。因此，如果仅仅从少数或极有限的研究对象获取关于疾病病因、临床过程、诊治效能的信息，并据此推导结论，显然是片面、不完整的，有时甚至可能是错误的。临床研究结论只有建立在足够的样本含量基础之上，才有可能尽量减少偏倚和控制或识别机遇的影响。

（二）临床研究实施重复原则的常用措施

　 1、严格按照研究目的规定研究对象的性质与范围

　 临床研究常是以疾病作为研究的客体。对此，有关研究对象的性质与范围涉及下列几个方面。

　 （1）诊断标准(Diagnostic Criteria)：指能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认的标准。其来源有：

　 ① 国际统一标准：如世界卫生组织（ＷＨＯ）关于原发性高血压的诊断标准；美国风湿病学会（ＡＲＡ）关于类风湿性关节炎的诊断标准；

　 ② 国内统一标准：包括政府主管部门，全国性学术组织制订的诊断标准；

　 ③ 地方性学术组织制订的诊断标准；

　 研究者可根据实际情况按上述先后顺序进行选择。中药新药的临床试验常以中医病、证为主体，或病、证结合为特征，因而中医病、证的诊断标准是需要首先考虑的，如评价对于现代医学疾病的疗效时，同时也要有关于现代医学的疾病诊断标准。

　 （2）纳入标准（Inclusive Criteria）：指合格受试者所应具备的条件。在一项具体研究中，被纳入研究的对象，除应符合诊断标准外，研究者还必须根据具体的研究目的及实施的可行性，对纳入研究的对象的其它条件同时作出规定。一般包括：

　 ① 对于病情、病型、病期、病程的规定；

　 ② 对年龄、性别、婚姻状况的规定；

　 ③ 对职业、居住地、个人嗜好状况等的规定。

　 （3）排除标准（Exclusive Criteria）：指不应该被纳入研究的条件。其目的在于排除其它情况对于研究结论的影响

　 ① 不符合诊断标准和纳入标准者。

　 ② 虽符合诊断标准，但有下列情况之一者：

　 ａ同时患有其它病、证或合并症者；

　 ｂ已接受有关治疗，可能影响对效应指标观测者；

　 ｃ伴有影响效应指标观测、判断的其它生理或病理状况，如月经周期；心、肝、肾损害，影响药物体内代谢者；

　 ｄ某些特征人群如被纳入研究则有悖于医疗道德者，如孕妇、婴幼儿、未成年人、高龄患者、过敏体质、病情危笃或疾病的晚期患者；

　 ｅ不合作者，如不愿意接受研究措施或因患有精神病未能合作者；

　 ｆ其它：如住地过远，未能随访者。

　 上述“排除标准”并非是绝对的。不同的研究目的常有不同的排除标准。如果一项研究旨在观察药物在肝肾功能损害人群中的剂量选择，自然，排除标准中就不应该将肝肾功能损害者列入其中。

　 值得指出的是，临床研究常需设立对照，若是不同总体间的比较，则对照人群也应有相应的诊断、纳入和排除标准。某些研究，以健康人为受试者或对照人群时，必需根据具体研究目的，予“健康人”以定义和标准。

　 诊断标准、纳入标准和排除标准是确定合格受试对象的互为补充、不可分割的必备条件。研究者在临床研究的实施过程中必需十分严格地按照已制订的标准选择研究对象，避免选择性偏倚的产生。可以设想，当进行一项旨在治疗湿热泄泻的临床试验时，将脾虚泄泻者也纳入研究，必然影响对于该药的疗效评价。

2、保证临床研究足够的样本含量（Sample Size）

（1）决定样本含量的有关因素：一项临床研究，样本含量应该多大才能使样本对总体具有代表性，这是一个极为复杂的问题，通常需要根据研究目的、设计类型、专业要求和统计学要求而确定。例如队列研究与病例-对照研究，对样本含量大小估算要求不一样。两样本比较和样本与总体比较的样本含量也不一样。现通过对临床试验样本含量大小的估算加以说明。一般来说，随机对照平行试验所需的样本含量与下列因素有关：

　 ① 样本中所包含的个体的差异程度：个体之间的差异越大，所需观察的病例数越多；反之，若个体之间差异较小，则所需观察之例数较少。例如，对于某一个疾病的研究，若包含了病情程度不一的轻、中、重型病例，则对比于仅观察其中单一的某一型所需的病例数要多。

　 ② 组间效应差异的程度：组间效应差异越大，所需观察病例数越少；反之，则所需观察病例数较多。预期两组有效率差异为30％时较20％时所需的病例数为少。当然，不能为了减少观察病例数，不切合实际地过高估计试用药物的预期疗效，因为这样无补于事，无法获得有意义的阳性结果。

　 ③ 统计资料的性质：以计数资料或等级资料作组间效应比较时，所需的样本含量较以计量资料作比较时要大。

　 ④ 统计推断的严格程度：即以显著性检验为基础所进行的统计推断所得出的结论与真实情况相符合的程度。用下列指标进行衡量。

　 aⅠ型错误：统计推断拒绝了实际上成立的无效假设（H0）。Ⅰ型错误的概率用α表示，故又称α错误。在这里，Ⅰ型错误指的是，组间差异实际上

是不存在，统计推断的结果，却错误地承认组间差异的存在，又称假阳性。进行统计推断时研究者需要对容许犯Ⅰ型错误的大小作出规定，通常是P≤0.05，因为在这一范围内， 若作出拒绝 Ｈ0的推断，其所犯的Ⅰ型错误概率已很小，故承认这一推断的正确性。P值越小，所需样本含量越大。

　 bⅡ型错误:统计推断的结果不拒绝实际上是不成立的Ｈ0，其出现的概率用β表示，故也称β错误；或者说当组间的差异确实是存在时，统计推断却不承认该差异的存在，故也称假阴性。β值越小，则所需的样本含量越大。根据实际情况，通常规定β≤0.10，必要时可取β＝0.2。

　 c把握度（Power）：或称检验效能。当组间确实存在差异时，按所规定的α水平，能发现组间差异的能力。把握度与Ⅱ型错误互补，两者的概率之和为１。若β＝0.10，则把握度＝1－0.10＝0.90，表示若组间确有差别时，通过１００次的试验，有９０次能得出组间有差别的结论。把握度越高，则其所需样本含量越大。

　（2）样本含量的估算：

　 ①进行样本含量的估算的有关信息：

　 a由样本推及总体的信息：在临床试验中，主要是关于比较组的效应及其差异。如比较两组率时应知道两组的率 Ｐ1与Ｐ2及它们的总体率之差δ（一般以Ｐ1－Ｐ2估计之）；要比较两均数时应知道两均数ｕ1和ｕ2及两总体均数之差与标准差之比(ｕ1－ｕ2)／δ（一般用 1、 2分别估计总体均数ｕ1、ｕ2，用两样本的合并标准差估计δ）。

b统计推断的要求：确定，β(或检验效能，Power)；双侧检验或单侧检验。

上述参数和信息可以通过查阅有关类似研究的资料，或作预初试验而获得。研究者也可根据专业知识要作出合理的假设。

　 ②样本含量估算的举例：关于样本的估算，统计学家为此制定了各种计算公式和专用表，各种情况下计算样本大小的方法和原理较为繁复，现仅结合例题介绍两种临床试验常用的样本大小估算简查表。

　 a计数资料样本的估计（查表法）：可查两样本率比较时所需样本含量简查表（见表5-2）在使用此表时应事先做到：

　 •了解比较组（指对照组）的反应率，Ｐ1（％）；

　 •根据所需由研究者自拟试验组的期望反应率，Ｐ2（％）；

　 •得两率差值δ，δ＝Ｐ2－Ｐ1；

　 •根据所需，确定α、β、Power；

　 查表5-2：表左侧 Ｐ1（较小率）栏纵行内找到较小的反应率或相近似数值所在，从该数起向右与相应的δ行相交，按所规定的 Power（检验效能）读取相应数字，即为每组所需的最少个体数。

　 例：设青霉素治疗慢性气管炎近期控制率仅为20％，现拟用某中药治疗，要求该中药近期控制率须达40％才能有推广意义，设α＝0.05，检验效能为90％，问需多少病例才能得到两组比较具有显著性差异的结论？

　 已知Ｐ1＝20　　Ｐ2＝40　　δ＝Ｐ2－Ｐ1＝40－20＝20

　 ＝0.05　　Power＝90％

　 因该药疗效可高于或低于青霉素，故应查双向试验用表得：ｎ＝105, 则两组共需105×2＝210（人），即至少需210人才能得到两组比较具有显著性差异的结论。

　 b计量资料样本的估计（查表法）：可使用两样本均数比较时所需样本含量简查表（见表5-3）。使用时应事先做到：

　 •了解比较组的标准差s；

　 •拟定实验组均数与比较组均数的期望差值δ；

　 •求出差值与对照组标准差的比值δ／s；

　 •确定，β，Power；

　 例：假定根据以往经验，某型动脉硬化病人血清胆固醇含量标准差为30mg％，现拟用某中药降低胆固醇，要求至少降低胆固醇50ｍｇ％才能应用于临床，问最少需用多少病例才能使真正有效的中药能得出显著结果而被应用？（规定＝0.05，Power＝90％）。

　 已知对照组标准差s＝30mg％

　　　　　　　差值δ＝50mg％

　　　　　　 则δ／s＝50／30＝1.7

　 按双侧检验查表5-3得ｎ＝9　共需９×２＝18例

　 即共需病人至少１８例。

　 以上仅简单介绍适合于临床试验时计数资料和计量资料样本含量估算的查表法。实际上，有关这方面的专用表为数不少，适用于不同情况。实际工作中，常碰到许多情况是不能靠查表来解决的，应借助公式计算，最好是请教统计学家或有关人员。

　 最后，请大家在阅读医学文献时，对于某些临床试验的结论，特别是得出阴性结论的临床试验，有必要根据试验的样本例数Ｎ和所规定的水平去检验该试验的检验效能是否过低（即样本含量不足）。只有在检验效能较高的条件下，我们才能比较有把握地接受这个结论。

表5-2两样本率比较时所需样本量（双侧）

较小率

（%）δ＝两组率之差（%）

10　 15　　 20

1026013079

1533016095

20390185105

表5-3 两样本均数比较时所需样本量

双侧

检验α　　　　　　　0.05　　　　　

β 0.05　　0.1　　　　　　　0.2

δ/s

1.513119

1.612108

1.71197

1.81086

　　四、盲法（Blind Method）的原则

　　（一） 盲法的概念和意义

　 “盲法”是指临床研究过程指标的观测、数据的收集和结论的判断时，应在不知道研究对象的分组前提下进行。

　 临床研究的目的在于对提出的假说得到一个可靠的，无偏倚的论证。偏倚，如前所述，可以来自设计到结果分析的每一环节，既可以来自研究人员方面，也可以来自研究对象方面。进行盲法的临床研究其主要目的就是为了克服可能来自研究者或受试者的主观因素所导致的偏倚。此外，在非盲性临床治疗试验中，受试者可能对新疗法尚有怀疑或对传统疗法已失去信心而中途退出试验，使研究结果难以得到正确的评价。

（二） 盲法的实施

　 1、盲法的种类

　 （1）单盲法：在实施一个试验方案时，对于研究对象的分组或者所施加的研究因素（如选用药物），只有研究者知道，而研究对象不知道。单盲法可以避免来自受试者主观因素所导致的偏倚，但仍然无法克服来自研究者方面的偏倚。在实施过程中，研究者还可能由于心理因素或其它原因对实验组和对照组给予不同的关注；以安慰治疗作对照的研究中，出于某些原因，有些研究者很可能给予对照组添加“补偿治疗”，而影响了研究结果的真实性。

　 （2）双盲法：在实施一个试验方案时，对于研究者的分组或者所施加的研究因素（如选用药物），研究者（包括资料分析者）和研究对象双方都不知道。双盲试验大大减少了来自研究者和研究对象两方面主观因素所造成的偏倚。

　 2、实施双盲方法的具体要求

　 （1）关于药物剂型与给药方法：实施双盲方法要求各组的药物在外观的形状、大小、颜色，给药的途径、方法、次数上保持一致。药物临床试验时，若试验药与对照药的剂型不一样，双盲法的实施可采取：试验药＋与对照药剂型一样的安慰剂；对照药＋与试验药剂型一样的安慰剂，并分别编上密码。这称之为“双盲双摸拟”方法。在不等的随机对照中，可按研究对象接受试验药物或对照药、按研究对象的组别及其进入研究的序号事先混合统一编码。

　 （2）双盲方法的管理：实施双盲法过程中，需要有“局外”的管理、监督者、他们仅参与设计、药物编码的控制与保密，资料的保管、分析等，他们并不直接参加临床研究的观测和数据收集。临床研究结束并完成数据分析时，密码控制者予以“揭盲”，“揭盲”时应有主要研究人员在场。 在临床研究过程中，如研究对象出现可疑的严重不良反应或病情发生明显的进展，应予以“破盲”，并同时使用必要的治疗措施。“破盲”应局限在较小范围内进行，尽量减少由于“破盲”对双盲实施的影响。

（三）有关问题的讨论

　 1、“双盲”法并非适用于所有的临床研究，有些临床试验只能是非盲法的

　 例如探讨针灸疗法的疗效；比较手术疗法和保守疗法对某些疾病的疗效；评定生活习性（饮食、运动和吸烟等）对疾病的影响等。中药临床试验，也可能因为药物制剂的颜色、气味等而使双盲方法难以实施。在这种情况下，应采取措施使辅助检查或实验室的研究人员仍然在不了解研究对象分组的情况下检测和分析结果，以提高对观测指标判断的准确性。

　 临床试验的终点指标如果是明确的硬指标，如存活或死亡，则可以是非盲法的。

2、临床试验中有所谓改良双盲性，即将试验分为两个阶段

第一阶段为公开期，将获得疗效者留下，无效者弃去；第二阶段为双盲试验期，将“有效”者按随机方法分成实验组与对照组作双盲试验。如疗效差别有显著性，则表示该效果系所试药物的作用。由于试验在不同的时期进行，改良双盲法的应用有一定的局限性。

3、盲法实施，通常存在一定程度的伦理道德问题，应注意其可行性

在研究计划中，应针对由于盲法而可能出现的事件制定相应的具体措施，例如，该如何为研究对象提供非特异性的基础治疗；在什么情况下应该“破盲”；以及“破盲”后的“补救”方法等。

　　4、避免意外“破盲”

　 为保证双盲法的良好实施，提高研究人员，尤其是直接接触研究对象者对研究计划的依从性是十分重要的。否则，无论如何严密的盲法都是难以保证意外“破盲”的。

第三节　临床研究设计方案

　 临床研究设计方案是科学研究设计的核心内容，一个好的设计方案可使实验设计中的各种要素得到合理的安排和利用，并能获得更多的信息，丰富实验与分析的内容，使实验得到的结果更具科学性。下面重点介绍中医临床研究常用的设计方案。

一、自身对照设计

　 自身对照设计是在实验过程中病人不分组，在同一个体上进行前后两个阶段的实验。具体又分两种形式，一种是第一阶段不给予处理，第二阶段再给予处理，根据两次实验差值判断结果，也称为治疗前后的比较。另一种是第一阶段用传统的疗法或安慰剂治疗，经过一段间歇，待药物在体内残留效果完全消失后，开始第二阶段的新疗法（研究因素）治疗。两个阶段治疗结束后比效两种措施的治疗效果，也称为自身前后对照。

　 这两种形式虽然都是治疗前后对比，但前者是自身治疗前后的对比，并无对照，是比较一种措施治疗前后差异。而后一种自身前后对比是设有对照的，比较了两种措施的效果。不设对照不能区别是治疗措施的效果还是疾病自愈或是安慰剂效应；不能评价治疗措施的真实疗效，后者的科学性要明显高于前者。

　 自身对照设计的优点是容易控制个体差异，由于实验与对照是同一个体，差异消除在个体之中，可比性好，每个病例既做实验组观察，又做对照观察，节省了一半样本数；每个患者都有机会接受新的治疗方法，消除了分组的偏倚；每一个患者就诊时即开始单个试验，逐步积累到所需病例数，适合临床采用。

　 该设计方案缺点是不能适用于病程短的急性病和病情波动变化大的慢性病；前后两个阶段治疗措施可能有干扰；内外环境条件变化可影响个体而导致误差。

　 自身对照设计适合于病情稳定的慢性病的临床短程研究。在设计上要求两个阶段观察时间不宜过长，研究因素没有持久效果，容易在体内洗脱掉，还要严格控制条件，使两个阶段自身条件尽可能相同、均衡。

二、配对设计

　 配对设计是将研究对象按年龄、性别、体重及相关条件配成对子在对子内部按随机方法，将一个分配至“实验组”一个分配至“对照组”，实验结束后，以配对分析的统计方法处理治疗效果。这是一种异中求同的方案，临床中很难选取到大样本各种情况均相近的患者，但两个相似的病例却常能遇到，因此在临床中可逐步积累相似的对子进行同期平衡对照观察。减少实验误差，收到良好效果。配对设计按资料性质分可分为计量配对与计数配对。前者多用于临床疗效观察，后者是用于流行病学调查。为了克服配对条件选取可能存在不够准确和全面，在计数配对实验设计时常将对照组样本扩大1-2倍，即1：2或1：3配对，这种办法常用于病因学调查中的病例对照研究，如八五攻关课题《中风病中医危险因素调查》课题中对中风患者和非中风患者以1：2的比例配成对子进行了对照研究。而前瞻性随机对照设计中，通常采用1：1配对,配对设计例数可以比分组设计例数少一些。一般计量配对不少于20对,计数配对例数还要再多些。

　 配对设计优点是通过配对使两组研究对象齐同性改善，对影响实验的因素和条件加以控制，取得尽可能的均衡，实验结论的可靠性优于自身前后对照和随机分组设计，是临床中常用的设计方案。尤其在个体差异较大或病情影响因素较为明显的实验设计更宜采用。

　 配对设计缺点是,严格配对,即除去研究因素不同外,其他条件完全齐同是很难做到的,即使选择主要影响因素作为配对条件,有时由于知识和条件的局限性,可能还有些未知的或已知但无法排除的因素仍可能干扰实验结果；在病例数较少时一时难以配成对子,或不能保证同期平行观察,或放弃入选病例.

　 配对设计适用于临床急性、慢性疾病的对照观察，在专科病人较集中的单位配对条件较易实现，适合采用这种设计方案。临床实验观察配对的基本要求是：病种、病期、病程、病情、年龄、性别相同或相近。在配对设计中除了基本条件相同外，还要将对实验结果影响较大的非研究因素列为配对条件。例如，在中风病中医危险因素研究中，还要将血压、血糖、血脂、吸烟、饮酒等因素也列为配对条件。

三、交叉设计

　 交叉设计是把同一批患者，随机分为甲乙两组，甲组先接受实验性治疗，乙组接受对照性治疗，疗程满即停药。经过一段间歇期以消除原有药物的残效后，开始第二阶段的治疗。第二阶段两组交换治疗措施，即甲组接受对照组治疗，乙组接受实验性治疗。这样两组构成前后相交叉治疗。最后将两组两个阶段治疗结果进行比较评析。

　 本方案优点是：方案设计简单，两组患者均有机会接受两种措施治疗，平衡了实验顺序对结果带来影响；也消除了不同个体间差异给分组带来的偏倚。两种治疗措施先后在相同病情相同研究对象中，实施具有即平行又配对的两种特征，既节约了样本数又缩短了实验的周期。

　 其不足之处在于前后两阶段如何控制病情及外界条件的影响；间歇期的确定（一般间隔定为6-8个药物半衰期）及患者依从性的维持等。本方案适用慢性病病情相对稳定而病例数较少的研究课题。如慢性肾炎、类风湿关节炎、稳定性心绞痛的临床研究。

四、完全随机设计

　 完全随机设计将研究对象完全按随机原则分配到各个处理组，然后分别给予实验治疗措施和对照治疗措施，对治疗效应进行同期平行观察，最后对结果做组间统计分析。它的处理组可以是两组，也可以是多组，各组样本数可以相等也可以不等，为避免偏性可以同时配合采用安慰剂、双盲等方法。

　 本方法是比较公认的标准设计方案，适应范围广泛，科学性较强。本方案不足之处，是有半数研究对象不能接受实验治疗措施；多为单因素研究，效率相应低；在小样本实验时研究对象完全随机分配，可能造成较大抽样误差。本方案适用于临床样本较多的课题设计，尤其是两组实验无法配对或多组实验无法配伍情况下均可采用本方案设计。

五、随机区组设计

　 随机区组设计又称配伍设计，它是扩大了的配对设计。它是按照一定条件，将几个条件相同的研究对象划成一个区组，而后在每个区组内部按随机原则，将每个研究对象分配到各处理组，对各处理组分别施加不同的治疗措施，对结果进行方差分析。

　 随机区组设计为两因素课题设计，适用于三组或更多组的实验设计。这种设计方案正确规定划分区组条件十分重要，要求生物学特征尽可能接近。如临床研究常根据病种、病程、病情、性别和年龄相近者划分为一个区组，中医临床设计常将同一证型划为一个区组。而动物实验是取同品种、胎次相同的几窝动物，将每窝中性别相同，体重相近的划为一个区组。总的原则是必须将对实验结果有明显影响的非研究因素列为划分区组条件，要求区组间差异越大越好，区组内差异越小越好。

　 随机区组设计方案的优点是，可以提供不同治疗措施和不同研究对象这两种因素对实验结果的影响，实验效率高，各区组研究对象　条件相同或相近，组间均衡性好，因而抽样误差较小，实验论证强度高。

　 该设计方案不足之处在于需要样本量较多；操作也较复杂；同时也不能解决因素交互作用的影响。

　 该设计方案广泛应用于临床和基础实验研究中的多组实验设计。如研究老年病的治疗，除比较不同药物疗效，还可以观察不同年龄段对效果的影响；中医药临床研究可以将不同方剂或不同剂量的药剂做为主要因素，将同一疾病的不同证型作为划分区组条件，这样就可以得到哪种方剂或剂量对此病有效，又可以得到不同证型对不同药物的反应结果。

六、序贯实验设计

　 序贯实验设计是以数理统计原理和方法为基础而创立的设计方案，是指事先不规定选取多少样本数进行实验，而在实验过程中按照实验要求提出检验标准，并据此建立边界方程和绘制序贯检验图。实验开始后研究对象陆续进入实验，研究者则陆续将实验结果逐次绘线在序贯检验图中。所绘的线称为实验线，当实验线触及序贯检验图中某一条边界线时，即可做出相应的结论。这种设计必须要求提供实验结果接受或拒绝的标准，灵敏度及检验的假阳性率（α）和假阴性率（β），据此计算出边界方程的截距和斜率，并在以实验例数为横轴，以有效例数为纵轴的坐标内绘制出边界线。目前，通过查阅统计书籍附录的序贯检验边界系数表很容易绘制出边界线。

　 序贯检验根据需要有很多类型，如当样本含量无限制时，采用开放型设计，否则采用闭锁型设计；计量资料要采用量反应实验设计，计数资料则采用质反应设计；当实验目的只要求决定接受或拒绝某项实验治疗措施时需作单项设计，当事先不知道两种措施哪一种更好时，则需要作双向设计。

　 该设计方案的优点是，事先不必估计所需样本含量，适用于病人陆续就诊的临床实际。可以节约样本量，随时观察实验进展，取得明显效果立即停止实验，节省人力和物力。

　 本方案也有很大局限性，如需预先提供有效率和无效率水平；不适用于慢性病、长病程以及多变量研究和远期随访研究；比较适用于仅以单一指标作结论依据，同时能较快获得结果的实验研究。

第六章 影响中医临床研究质量的因素及控制

　 中医临床研究已有悠久的历史。对中药临床疗效的观察资料，大多数还是案例总结。如果要评价中药的真实临床疗效，还是需要进行二、三期严格对照的随机临床试验，以便排除各种偏倚，控制机遇，减小误差，进一步提高中医临床试验的质量。本章主要介绍临床研究偏倚的产生及其控制，机遇的认识与控制、以及患者依从性的评价与措施这三部分内容。

第一节 临床研究偏倚的产生及控制

一、偏倚的基本概念

　　偏倚是误差中的一种，属于系统误差。任何一项科学研究都可能产生偏倚，掌握识别偏倚和尽可能避免或控制偏倚的能力是临床科研人员的基本功之一。

　（一）偏倚的定义

　 偏倚（bias）是指在研究过程中，由于某种或某组因素的影响，使研究的结果或结论系统地偏离真实情况，其偏离的方向一致或基本一致，这种系统误差称为偏倚。真实情况必须有“金标准”即规范标准或相对可靠的标准来度量真实值，从而才能度量误差的大小和误差的方向。

　 例如，某科医师测量单个病人的舒张压，用动脉内插管法测定，可获得真实的舒张压值，经多次测量其均数为80ｍｍＨｇ的血压值，但此法不可能用于常规测定；于是再用血压计反复测量该病人的舒张压，各次测量结果均在插管法测量值得右侧，其均值为90ｍｍＨｇ。由血压计测量个体血压所得的数值与插管法测量所得的数值之间的误差，即为偏倚。这种偏倚是由于检查方法的不同引起的，属于系统误差。

（二）偏倚的方向

　 在临床研究中偏倚的方向可以分为正偏倚和负偏倚两种。当测量值大于真实值时为正偏倚；当测量值小于真实值时为负偏倚。

（三）偏倚的分类

　 关于偏倚的分类目前尚无统一标准。一般按偏倚产生的主要原因来进行分类，可分为选择偏倚(selection bias)、信息偏倚（又称测量偏倚，或观察偏倚）(measurement bias)和混杂偏倚(confounding bias)三大类。

二、临床研究偏倚产生的主要原因

按偏倚的分类来说明偏倚产生的主要原因。

（一）选择偏倚　　

选择偏倚是由于研究者在选择观察对象时，由于选择条件的限制或设计失误、选择对象的方法不当等原因造成研究结果与真实情况之间有误差，这种误差称为选择偏倚。选择偏倚包括：入院率偏倚、检出证候偏倚、易感性偏倚、现患病例－新病例偏倚、非同期对照偏倚等。

（二）信息偏倚　　

信息偏倚是由于在临床信息收集、整理过程中各种原因的影响而出现的误差，这种误差称为信息偏倚。其原因可来自研究者的观察方法、测量方法不一致、或者是检查的准确度差等因素；和研究者的回忆错误、没有回答有关问题、不接收测量和检查等原因所造成的。信息偏倚可分为：回忆偏倚、不应答偏倚、失访偏倚、调查偏倚、临床资料遗漏偏倚、不接收测量偏倚、不敏感测量偏倚和错误分类偏倚等。

（三）混杂偏倚

　 混杂偏倚是指当研究某一危险因子与疾病的因果关系时，往往有其他的危险因子（即混杂因子）干扰着研究的危险因子,由于混杂因子引起的使研究的危险因子与疾病之间的真实性联系被歪曲而出现的误差，这种误差称为混杂偏倚。在多因子疾病病因研究中，混杂作用可经常出现。

三、选择偏倚及其控制

（一）选择偏倚的种类

常见的选择偏倚有下列几种：

1、入院率偏倚

　 又称伯克森氏偏倚。入院可以指住院，也可以指就诊。在进行病例对照研究探索病因时，病例组合对照组具备和不具备某一因素者由于入院的概率不同，可能产生某因素与该疾病的虚假联系；这种虚假的联系（即偏倚）叫做入院率偏倚。引起入院率偏倚的原因是多方面的，例如疾病的严重程度不同，病情严重的住院率高，而轻型的病人往往不一定到医院去看病；看病住院是否容易，当医院供大于求时，病人看病住院就容易，入院率就高；居民的经济收入水平和有无医疗保障制度（如公费医院、劳保医疗等也会影响入院率的高低。在大医院对病例进行临床治疗效果研究时，病例的病情重、死亡危险因素多，则病死率比较高；而在某一社区人群中某病的病死率往往要比医院里的某病病死率要低的多，这主要是由于入院偏倚等原因所造成的。

２、检出征候偏倚　

检出征候偏倚也称检出偏倚。当某一因素与某一疾病并无因果关系联系，但因这因素能促进类似该病的症状和体征出现，使患者急于求医，医生注意这种临床表现和疾病的早期诊断,使该病的减除率大为提高，从而得出某因素与该病有因果关系的联系，这种因某种因素促使该病检出率提高而造成的虚假因果关系，称为检出征候偏倚的联系，这种因某种因素促使该病检出率提高而造成的虚假因果关系，称为检出征候偏倚。例如有人研究服用复方雌激素与发生子宫内膜癌之间的联系，使由于早期病人中服用雌激素可以导致引导出血从而迅速就医，在就医时被发现有子宫内膜癌早期的机会就增多，而那些即无症状又不服雌激素的早期病例，未能被包括在观察病例之中，造成所得结论出现了偏倚所致。

　　3、易感性偏倚

　 易感性偏倚主要指两组人群对疾病易感性的差异，如儿童对麻疹易感性高，而中青年对麻疹的易感性低；如果研究某一疫苗对某病有无预防发病作用时，两组的观察对象其易感性应相同或相似时，才能得出正确的结论。有人把易感性偏倚亦可指两组人群可能处于同一疾病的不同阶段或同一疾病的不同临床类型，这样比较两组病人的治疗效果是就会出现差异，这种差异可能不是药物疗效的不同，而是由于疾病的不同阶段或不同的临床类型对药物治疗的敏感程度不同而引起的差异。

4、现患病例—新病例偏倚

　 又称存活病例偏倚，或奈曼偏倚。在病例对照研究中所收集的病例，往往是某病的存活病例、或比较典型的现患病例，而不包括某病的死亡病例、轻型、亚临床型病例以及痊愈者，其病例选择就有偏倚存在，其研究结果往往与队列研究结果存在很大的差异,由此得出某因素与某病的联系往往有偏倚存在；这种由于在病例对照研究中选择现患病例发生的偏倚称为现患病例—新病例偏倚。如对某些慢性病病因调查研究中,发现暴露于某种危险因素(如吸烟、饮酒)强度大,且暴露时间长的病例,在调查时相当一部分人已经死亡,而暴露强度一般的病例中,幸存比例相当高。特别是当这种危险因素在社会中广泛存在,则对照组的暴露比例也比较高时,调查结果有可能明显低估了这种危险因素的作用。最好是采用队列研究方法,或选用新病例进行研究。

5、非同期对照偏倚

非同期对照病例与观察组病例,两组的可比性差,因为疾病的诊断,病情的轻重和治疗情况等因素,因时间的不同而发生明显变化时,从而产生偏倚,这种偏倚称为非同期对照偏倚。例如,90年代使用某一种抗菌素治疗猩红热的疗效,与40年代使用同一种抗菌素的疗效相比较时,前者的治愈率高、并发症少,这主要是因为猩红热的治病病原菌—乙型溶血性链球菌的毒力随着时代的变迁而减弱,病人的临床症状变轻,并发症减少所致,而不是药物的主要作用。

6、排除偏倚

对研究组和对照组的观察对象的任何排除,在两组中不相同时所引起的误差,称为排除偏倚。在进行病例对照研究时要注意避免这种误差的产生。

(二)选择偏倚的控制

　 消除或防止选择偏倚产生的有效办法、是在课题设计阶段对产生选择偏倚的原因采取相应的措施,防止偏倚的产生；一旦选择偏倚已经发生,再进行校正往往是比较困难的。防止选择偏倚的关键是科研设计人员能够预见或估计到本课题研究可能出现哪些偏倚,在设计阶段要尽量减少可能的选择偏倚产生,其主要措施有:

　 1、对研究对象要随机分配、随机分组

　 采取随机抽样方法选择研究对象并进行分组时,可用随机数字表等方法进行实施。尽量要使两组除研究的那个因素(例如药物)不同外,其他的有关条件和影响因素应均匀一致,使其两组具有多方面的可比性。故科研人员不能随便安排谁是观察组,谁是对照组；更不能安排病情轻的病例为一组,病情重的为另一组等非随机分配病人的方法应用。

　 2、多设对照组

　 有条件时可设立两个或多个对照组进行病例对照研究,一个对照组来自社区人群,其他对照组可来自多个医院。并要求病例和对照的研究对象都是同一个时期的。

　 3、尽量选用新发病例作为研究对象

　 一般不选用老弱患者作为研究对象。

四、信息偏倚及其控制

　 在临床研究中,由于在信息收集和整理过程中,因各种原因而产生的偏倚均称为信息偏倚。

（一）信息偏倚的种类

　 常见的信息偏倚有下列几种:

　 1、回忆偏倚

　 回忆偏倚是指被调查者的记忆失真或不完整,使其准确性与真实情况之间存在着误差。回忆偏倚最容易发生于病例对照研究,在现况调查和回顾性队列研究中,凡涉及需要回忆的调查内容也都有可能发生。病例组和对照组的回忆偏倚可能不一致,往往表现为病例组的记忆较对照组准确。

　 2、无应答偏倚

　 在进行调查中,当面询问、信访或电话询问时均会出现无应答现象,而且无应答者与应答者往往存在着系统差异,这种偏倚成为无应答偏倚。例如,信访调查人群吸烟情况时,不吸烟者回信答复的多,即无应答率低；而吸烟者的回信答复的少,即无应答率高。

3、失访偏倚

　 被研究对象迁走、意外死亡或与研究的疾病无关的死亡,以及本人退出试验等,均可造成失访。尤其是在队列研究中由于观察时间较长,有的人因各种原因而退出观察行列；而在慢性病的治疗效果观察中,由于药物的副作用而退出治疗,这样最后观察结果的人数,明显少于开始进入观察的人数。由于失访而出现的偏倚称为失访偏倚。一般课题研究的失访率最好不超过5%,否则应慎重考虑结果的解释和推论。

4、调查偏倚

　 调查偏倚是在调查病例与对照时,由于两组的调查环境与条件不相同、也可能是调查人员的质量不高从而造成了两组的误差,这种偏倚称为调查偏倚。例如病例是在医院住院期间进行调查,而对照是在家庭中进行调查；调查者对病例和对照的态度不同,或者是病例及对照分别由两个人进行调查,其调查方法和质量有差异；也有的是由于仪器没有校正或准确度差而引起的。如血压计未经标准校准,从而使测量的血压值发生偏倚。

5、临床资料遗漏偏倚

　 由于临床资料中有的经过检查结果正常或阴性,但未做记录；或者是未经检查没有做记录,导致临床资料遗漏和不完整。如与完整的临床资料相比会产生误差,这种误差称为临床资料遗漏偏倚。

6、不接受测量偏倚

　 由于检查测量方法易造成损伤、疼痛等结果时,被检查者拒绝和逃避检查,造成两祖被测量检查的数量不相同从而产生偏倚,这种偏倚称为不接受测量偏倚

7.不敏感测量偏倚

　 当一个检测试验的结果不足以检出临床有意义的变化和差别时,这样就产生了假阴性的误差,这种误差称为不敏感测量偏倚。

8.错误分类偏倚

　 如果在调查中使用的方法偏离了规范标准,则有可能产生错误分类偏倚。这类偏倚在对疾病诊断判定时有可能发生。

（二）信息偏倚的控制

　 控制信息偏倚的产生,主要是在收集信息阶段,针对产生信息偏倚的原因采取相应措施。

　 1、加强对调查研究人员的培训,提高调查质量；必要时采用盲法来收集资料和数据

　 在药物临床实验时,可使用单盲法、双盲法、或者三盲法,使被研究的对象,研究者以及资料整理分析人员分别不知道或知道分组的情况,从而避免主观偏见或偏倚影响观察结果。

2、设计完善的调查表

　 在调查表中回忆的内容,要尽量采用不宜为人们忘

记的重要指标作为调查内容；重视问卷的提问方式和调查技术,减少调查中的回忆偏倚。

3、提高应答率,减少失访率

　 在调查中遇到无应答者要分析原因,针对具体

情况采取补救措施,设法取得应答。在尽量减少失访,了解失访的原因,并以每个观察对象按原分组追踪观察到底。

4、科研用的测量仪器要精良,使用前必须校准

　 不精确的仪器不要使用,以减少假阴性的误差。要用同样的方法,同等的态度对待每个被调查对象。在掌握诊断规范标准时宽严要一致,以减少错误分类偏倚.

五、混杂偏倚及其控制

（一）混杂偏倚的基本概念

1、出混杂偏倚的定义

　 混杂是指研究的危险因子与其他危险因子对患某病的因果联系程度被混肴在一起了，叫混杂；被研究因子对疾病的联系程度被扩大和缩小，这种歪曲真实性联系的作用称为混杂作用；由混杂作用引起的偏倚，称为混杂偏倚。引起混杂作用的其他危险因子就叫做混杂因子，它也是引起疾病的一个危险因素，它又与所研究的危险因子有联系，它在两组的分布必须是不均衡的，这样才能产生混杂偏倚。

　 在使用病例对照、队列研究方法对多因素疾病病因研究时，混杂作用是经常出现的。在研究中，性别、年龄及吸烟是最常见的起混杂作用的三个因素。

2、混杂偏倚的方向及其分类

　 当混杂因子对研究因子与疾病之间的联系产生歪曲时，混杂偏倚具有一定的方向性，其方向可正可负，其作用强度也可大可小。据此混杂偏倚可分为两种。即正混杂偏倚和负混杂偏倚。

　 正混杂偏倚系指由于混杂因子的作用夸大了研究因子与疾病联系强度的混杂效应称为正混杂偏倚。

　 负混杂偏倚系指由于混杂因子的作用缩小了研究因子与疾病联系强度的混杂效应称为负混杂偏倚。

（二）混杂偏倚的控制

　 控制混杂偏倚的措施主要有两个方面。

　 1、在设计阶段控制混杂　　

　 （1）限制：在设计中对研究对象的选择条件要加以控制，如限制一定的年龄组妇女参加口服避孕药与心肌梗塞的关系研究。

　 （2）匹配：又可分为个体匹配和群体频数匹配两种。通过匹配可有效的控制混杂因子的作用，提高研究结果的真实性，并可在减少样本数的情况下得出结论，提高了研究的效率。

　 （3）随机分配：随机分配是用于临床试验研究，即将研究对象随机分配与各组，使各组的混杂因子分布均匀，则可控制混杂因子的作用。

2、在分析阶段控制混杂

　 在分析阶段控制混杂有下列几种方法：

　 （1）分层分析：分层分析是在按混杂因子分层后，分别就研究的危险因

子对疾病的联系做分析。标准化方法；当混杂因子在不同组分不均匀时，可以选择一种标准构成，用来调整原来分布的不均匀性。假如两个率经过标准化调整后，使得某一混杂因子的影响受到同等加权，则这两个率的可比性强。这种方法称为标准化方法。

（2）多因素分析法：当样本数不够大，不足以分层分析，或者希望检查

多种因素（包括研究因子和各种混杂因子）对疾病的综合影响时，可考虑引用多因素分析方法进行统计分析。

第二节　临床研究机遇的认识与控制

　 机遇（Chance)即指抽样误差，也称为随机误差，是由抽样样本随机变异而造成的。

一、机遇的基本概念

（一）机遇的定义　

机遇是指在随机抽样过程中由于抽样本的随机变异而引起的误差称为机遇。所以机遇又称抽样误差。和称为随机误差。在临床科学研究中，我们观察的患者病例，只是该病总体的一小部分，一般不可能是该病的总体；在总体中，由于各个个体之间存在着差异，在随机抽样时样本的均数与总体的均数总是存在差异的；而样本的观察值总是落在总体值得两侧，是围绕在总体值周围而分布的，当观察的数量达到一定水平时，观察值高于或低于总体值的可能机会一般来说是相似的，所以称抽样误差为机遇。

（二）机遇与偏倚的关系

1、机遇的特点

　 样本的观察值是分布在总体值（即真实值）的两侧，而不是偏向一侧；采用统计方法只能是抽样误差尽量减小，但不能完全消除。增大样本数量可以减小随机误差，随着样本数量的加大，其样本均数越靠近总体的平均水平，但随机误差是无法被彻底消除的。抽样误差可以用统计方法来计算和估计其大小；标准误差的大小可以说明抽样误差的大小。

2、偏倚的主要特点

　 偏倚是属于系统误差，是人为的误差，可以消除；其样本值是偏向总体值的一侧，其误差的向量方向是一致的。

3、机遇与偏倚的关系

　 机遇和偏倚即抽样误差和系统误差都是临床研究中经常会碰到的误差；两者之间并非是相互排斥的，在多数情况下，他们是共存的。区分两者的主要理由是因为对他们处理的目标是不同的。偏倚应该消除，而机遇只能使其期减小，而不可能被消除。　

二、机遇的控制

　 由于在总体中各个样本之间存在着差异，因此在随机抽样中由于样本的差异而引起的差异误差是客观存在的，是不可避免的。机遇的大销售总体样本变异程度，抽样方法和样本大小有所影响。而总体样本变异程度是客观存在的，可以用统计指标来表示。我们可以通过合理的科研设计，在设计中采用随机抽样的方法和适合的样本大小来尽量减少抽样误差。

（一）随机抽样和随机分组　　

　 从总体研究对象中筹去样本进行研究时，为了使样本对总体有较好的代表性，必须遵守随机化原则进行随机抽样，在抽取样本之前要使每个样本均有同样抽取到的机会。随机分组是使每一个被研究对象均有同等的机会分配到试验组和对照组。随机抽样的具体方法有：抽签法、随机数字表法等。

（二）合适的样本含量　　

在抽样调查中，需要多大样本量才合适？这是经常要遇到的问题。样本太大浪费人力和物力；样本太小，难已获得正确的研究结果。从实际应用的需要出发，可以使用医用统计学中计算公式或查表得到科研样本含量大小的数字。其先决条件是研究者要根据科研工作的需要，实现指定第一类和第二类错误的概率多少;并实现作出估算变量的标准差大约是多少,各治疗组疗效差异的允许误差是多少;这种估计可以根据前人做的类似研究资料,或自己做的一部分预试结果为依据.然后才能查表,或用统计公式来计算某课题研究需要的样本量大小.详细内容请参考有关统计学书籍.

第三节　临床研究患者倚从性的评价及改善低依从性的措施

一、临床依从性（Clinical Compliance)的定义及其重要性

（一）定义

研究对象（病人）的用药、膳食、改良生活方式等行为，符合医嘱的程度。

（二）重要性

在临床研究设计、实施、资料处理等整个过程中，研究者无论多么经心的计划，无论多么勤奋、认真的执行，无论多么精明地整理、分析资料，如果研究对象不打算或不能够坚持医嘱的安排，以至于得到的数据资料具有很大的偏倚，那么研究者的一切努力都将化为泡影，所得到的研究结果变得没有价值。

二、低依从性的严重情况

　 首先请临床研究者就你自己的研究对象（病人）情况，是回答以下几个问题：

（一）按照病人自己提出的预约时间表，预约到诊率是百分之几？

（二）按照研究者为病人制订的时间表，到诊率是百分之几？

（三）如果研究者为病人制订了一个短疗程治疗某种病（例如口服抗生素治疗中耳炎），那末有多大比例的病人能够坚持完成10日疗程？

（四）有多大比例的病人能够坚持完成一个长疗程的治疗方案（例如利尿剂治疗高血压病或抗酸剂治疗消化性溃疡）？

（五）有多大比例的病人在驾车时扣紧了座位安全带？

　 国外外有人总结了关于临床依从性研究的资料发现：病人自己提出的预约时间表，有75%预约到诊率；而研究者为病人制订的预约时间表，只有50% 的预约到诊率。以门诊病人用抗生素治疗咽喉炎或中耳炎为例：疗程开始几天，病人依从性约为 75% ，能坚持完成10日疗程的病人就只有 25% 。

　 住院病人药物治疗的依从性也出乎意料的低。给住院的消化性溃疡病人床边发送抗酸药，隐蔽的检测发现，病人仅口服了处方数量的45% 以下。由医院工作人员对精神病人的口服药直接进行劝服，检测的结果也只有 76% 的病人尿中含有处方药物或代谢产物。

　 长疗程药物疗法的依从性大至为 50%，不管是预防性的还是缓解症状性的药物。至于改良生活方式等行为的医嘱依从性更低：仅有 30% 的病人能遵从不严格的膳食医嘱；对于那些尚无重要器官损害的吸烟者来说，在医生的劝告下戒烟的病人低于 10% ；只有20%的司机能够规律性地每次驾车扣紧安全带。

　 对于上述关于依从性的资料，根据每位临床研究者个人的体验进行评价。假如评估的结果比上述乐观，请集中精力阅读下面如何评价依从性的内容。

三、临床依从性的评价方法

（一）药片技数法评价依从性

　 这是目前主张普遍采用的方法。在临床试验设计中，不应缺少这一项。

表 6-1 药物依从性调查表

药物处方量 ( 片 )剩余量 ( 片 )药物依从性调查

忘记痊愈副作用失去信心其他

甲药10020∨————

乙药———————

丙药———————

（二）根据临床判断评价依从性

　 可能是医生评价病人依从性最普遍采用的方法。这是建立在医生对病人的基本了解基础上的。现以 71例口服地高辛治疗心脏病的病人为例，既根据其保健医生的临床判断，又按照药片计数法检测，对两种方法进行比较，并且计算以下评价指标。

表 6-2 医生对病人依从性的临床判断和用药片计数法检测的实际依从性

药片计数法检测实际依从性合计

低(<80%)　　　 高(>=80%)

医生对病人

依从性的低(<80%)2( a )7( b　)9( a+b )

临床判断高(>=80%)19( c )43( d )62( c+d )

合计21( a+c )50( b+d )71( t )



　 似然比（likelihood）是临床判断依从性效力的简要概括。应用临床判断方法的结果，此例的低依从性似然比为0.68，而高依从性临床判断似然比为1.05，说明此例的“临床判断”不仅对依从性程度的评价无用而且误导。理论上要求低依从性临床判断似然比愈大愈好，而依从性临床判断似然比愈小愈好。

（三）通过预约和随访评价依从性

　 因为病人中途退出是一种最严重的不依从原因，所以监测预约到诊率既是简单易行又是重要的监测依从性的技巧。有些治疗措施通常是在社区医生随访时实施的（例如注射青霉素治疗风湿热或精神病用药），在这种情况下，随访就是衡量依从性的唯一手段。

　 从另一方面看，病人自我遵守医嘱的依从性较低，那些不能按照预约到诊的病人很少能完全执行医嘱。

（四）根据预期的治疗成效评价依从性

　 一些疗法，可由疗效的期望值是否达到，作为评价指标。是否达到疗效期望值与依从性的关系，可用下面的四格表进行表达。

表6-3预期的治疗成就与依从性的关系

药片计数法的实际依从性

低（<80%）高（≥80%）

预约的

治疗成就未达到需要查清原因（a）用药不当或处方剂量过小（b）

达到诊断错误或处方剂量过大（c）理想的处方（d）

以高血压病的预期治疗成就与依从性的关系为例，参阅表6-4

表6-4 高血压病人治疗效果（以舒张压为指标）与依从性的关系

药片计数法的实际依从性合计

低（<80%）高（≥80%）

治疗

效果未达（舒张压≥90）38（a）32（b）70（a+b）

达到（舒张压<90）21（c）43（d）64（c+d）

合计59（a+c）75（b+d）134（t）

　（五）搜寻治疗反应或副作用评价依从性

　 某些药物能产生明确的治疗反应或副作用，如果观察不到。则提示低依从性。例如利尿剂会导致尿频，抗胆碱类药物会引起嘴干燥，口服亚铁制剂必然会出现黑粪等。但是，也有可能出现依从性高而疗效低的情况（例如口服的药物吸收率低），因此单用此法监测依从性不全面。

　 （六）根据药物水平的测定评价依从性

　 对那些半衰期长的药物进行药物及其代谢产物的血清水平测定，有双重优点：既可以借此调整药物到最佳剂量，又可以评价依从性。现代的实验室分析技术可以对许多药物进行定性和定量分析，不但采用尿液、唾液、呼出的气体，以及其它分泌物。

（七）通过询问病人评价依从性

　 单用询问法不能很好反映依从性的。古希腊的医圣希波克拉底斯（Hippocrates）非常反对这种方法。他在一本鲜为人知的告诫书中写道：“医生始终应该清醒地意识到，当病人叙述已经服用过的某些药物时，经常会撒谎”。告诫书的说法是否真实？研究者不必再浪费时间通过询问病人来评价依从性了吗？这里用下面的实例回答这个疑问。

表6-5　127例高血压病人自己报告的依从性与药片计数法的实际依从性比较

药片计数法的实际依从性（作为金标准）合计

低依从性（<80%）高依从性（≥80%）

病人自己报告的依从性0-29%14（0.246）0（0）14

30-79%7（0.123）1（0.014）8

80-99%12（0.211）7（0.100）19

100%24（0.421）62（0.886)86

合计合计57（1.00）70（1.00）127

从上表可以看出，约1/2的病人自己报告的依从性与事实不符合。

　 简要总结：药片计数法评价依从性，既准确又具有可行性，目前可以考虑作为评价依从性的金标准；但要防止门诊处方的药物与别人共享的偏倚（高估了依从性），这可以通过短疗程、多复诊、结合预期治疗成就监测等方法解决。药物水平测定也是准确的，但成本太高，不适合大样本人群。搜寻治疗反应和副作用有局限性。询问病人的评价方法，符合率不高（特别是病人自己报告高依从性时更是如此）。按预期的治疗成就评价依从性具有一定的价值，最好作为药片计数法的辅助方法。预约到诊率也是一种简易的评价方法，但不如药片计数法更精确。

四、低依从性的常见原因和检出低依从性的方法

（一） 低依从性的常见原因

1、病人因各种原因未按处方取药（例如排队过长、经济困难等）；

2、病人因药物的不良反应而自动减量或停药；

3、病人因症状改善不显著而对治疗缺乏信心；

4、病人因痊愈或显著改善而自动停药；

5、病人因年老、事繁，忘记服药；

6、病人不愿作新药临床试验的受试者；

7、医嘱的措施可能较复杂（例如膳食控制、运动处方、改良生活方式），病人不容易执行。

（二） 检出低依从性的方法

1、记录那些未按预约时间到诊的病人人数；

2、注意疗效差的病人；

3、对那些未达到预期治疗效果的病人，进行药片计数，甚至体液的药物水平测定；

五、改善低依从性的措施

　 在采取改善低依从性的干预措施之前，应该首先满足以下符合逻辑和伦理学的前提条件：

（一）疾病的诊断必须正确，而且治疗措施无严重不良反应

（二）不选择可自然痊愈的轻症、小病

（三）治疗必须有效

（四）对依从性的干预措施必须有效

（五）病人必须知情、志愿

满足了上述前提条件之后，采取以下干预措施可望改善低依从性.

　 （一）给病人制订预约时间表

　 （二）健康教育，使病人充分认识治疗的目的意义，使病人主动、认真地接受治疗安排，以提高预约到诊率和执行医嘱的程度

　 （三）尽可能地安排短疗程、多复诊、多随访的治疗方案

　 （四）关于慢性病的长疗程安排，要采取多种措施。

下面介绍加拿大多伦多市的医生采取的措施，供参考。

表6-6为提高高血压病人的依从性，多伦多市医生采取的多种措施

鼓励病人坚持服药所采取的措施医生数（%）

解释高血压病的危险性及其并发症31（41）

对病人进行健康教育，提供资料阅读18(24)

使病人恐慌，以提高依从性7(9)

定期看病人，经常随访6(8)

激励和劝说性质的谈话5(7)

尽可能处方单方药物3(4)

设法不吓唬敏感的病人3(4)

未采取任何措施5(7)

其它措施7(9)

如果病人未按预约到诊，采取的措施

耐心等待病人，再制订新的预约时间表41(55)

与病人联系—有时做18(24)

与病人联系─经常做15(20)

其它措施1(1)

* 百分比加起来超过100%，是因为少数医生采取了一种以上措施的缘故。

第七章 中医证候临床研究及其方法

　 辨证论治是中医学的一大特色，历来被认为是中医学的精华，在中医药学的理论体系和医疗实践中占有举足轻重的地位。在临床诊疗中，证（这里，证是证候的简称）是立法遣方用药的依据。法随证立，方依法制。可见正确的辨证在临床工作中有着十分重要的意义。50年代以来，有关证候的研究，一直是中医研究领域中的热点之一，取得了不少引人注目的研究成果。然而，由于历史的原因、临床实践经验的差异及思维方式的不同，长期以来人们对于“证”的定义、“证”的命名、“证”的内涵与外延、辨证标准、“证”的客观指标等均有不同的理解与认识，这不但造成中医理论上的混乱，也严重制约了中医药临床疗效的提高、中医药学术的国际交流及中药进入国际市场。可见，开展证候的研究仍有重大的现实意义，对中医的学术发展也将有重要的影响。从研究内容来说，证候的研究大体分为文献研究、临床研究和实验研究，本章着重从证候临床研究的范围及方法作简要的探讨。

第一节证候的基本概念

《中医医学百科•中医学》认为：证候是“综合分析了各种症状和体征，对于疾病处于一定阶段的病因、病位、病变性质，以及邪正双方力量对比各方面情况的病理概括。”同时又指出：“它是机体在致病原因和条件作用下，整体体质反应特征和整体与周围环境（包括自然环境和社会环境）之间、脏腑经络与脏腑经络之间相互关系发生紊乱的综合表现。因此，证候是人体在疾病的发生发展过程中具有时相性的本质的反映，是一种以临床病理功能变化为主的‘整体定型反应形式’”（《中医学》编辑委员会，上海科学技术出版社，1997年12月第1版，第621页）。据此，我们对于“证候”的理解似乎至少应该包括下述几方面。

1、证候是疾病（泛指非健康，不是单指西医学中的“疾病”单元）过程中某一阶段（时点）机体对内外致病因素作出的综合反映，在宏观上表现为特定的症状、体征（舌象、脉象等）的有机组合。

2、证候具有“整体性”的特征，其内在因素包含了体质特征、机体脏腑、经络、气血、阴阳等的失衡及其相互间关系的紊乱。

3、证候反映了疾病的病因、病位、病性以及邪正相争的状况和趋势。

4、证候具有时相性特点，或者说证候具有动态变化的特点。证候的时相性与动态性是相互联系的。

　 上述关于证候的概念是否十分准确、全面？历史文献或现今习用的每一个证候是否足以全面覆盖上述证候概念所体现的内涵和外延？诚然，仍有争议之处。证候的临床研究或许有助于对上述问题的回答，深化对证候的认识。

第二节 证候临床研究的主要范围

　 证候的临床研究涉及范围较广。从临床需要出发，围绕着证候的特点，从证候的分布规律、证候的标准、证候的时相性、证候的本质以及方–证相关诸方面开展研究，将有助于提高临床辨证的准确性，进一步把握证候的动态变化规律，指导辨证论治和促进中医学术的发展。

　 一、证候分布的描述性研究

　 证候的分布是指在患病人群中证候出现的频率，同一疾病中不同证候的构成比，或不同疾病的证候构成的异同或不同地区疾病证候构成的异同等。如同疾病的三间分布（人群、地域、时间）是对于疾病所必需获取的基本信息一样，证候在患病人群中的分布状况和分布规律也是中医临床工作者、临床科研人员乃至管理决策人员所必须掌握的信息。对一个疾病可以调查、比较不同的病期、病型，不同性别、年龄的证候分布及其异同。例如可对中风的急性期、恢复期、后遗症期；或出血性中风、缺血性中风；或中脏、中腑、中经、中络的风证、火热证、痰证、血瘀证、气虚证、阴虚阳亢证及其复合证出现情况进行调查、统计和比较。无疑地，这对加深对中风的证候规律的认识和指导临床决策是有俾益的。对疾病的证候构成的比较有助于为“同病异治”、“异病同治”理论提供流行病学的依据。

　 在进行证候分布的描述性研究的同时，往往包含了患病个体出现的症状、舌象、脉象等的调查，这些征象可能与相关证候有关，也可能被视为无关。经过足够样本的调查之后，通过对证候相关症状、舌象、脉象的分布频数的统计、分析，有可能进一步发现证候相关征象的组成规律，为对证候标准修订和完善提供依据。

　 二、证候宏观标准的研究

　 分析、辨别患病个体所属的证候，称之为辨证，这是中医学认识疾病和诊断疾病的主要方法。分析和辨别，需要依据一定的标准，这就是证候标准。

　 传统的辨证过程，即医家以“四诊”为手段，获取了患病个体的表观信息，进而根据中医学理论，去粗取精，去伪存真，分析、思辨，并借助一定的标准，将其归属于相应的证候类别。今天，人们称之为宏观辨证，其作为判别依据的标准则称之为“证候宏观标准”。

　 证候宏观标准为建立在中医理论的基础之上，由特定的症状、体征（舌象、脉象等）及其它重要条件所组成。

　 现时证候宏观标准产生的背景大致有下列几种情况：

1、来源于古代医家的论述、医著的记载；

2、现代教科书中的描述；

3、学术机构所制订；

4、政府部门组织专家编写的诊疗规范；

5、来源于一定范围的临床流行病学研究。

　 无疑地，这些对于临床实践和科研具有一定的指导意义。然而就前四者来说，几乎都缺乏在群体调查的基础上进行严格的数理统计推断，许多学术机构、专家所编写、制订的标准也不尽一致。80年代以来，应用临床流行病学/DME方法学，开展了有限的证候标准研究，也由于方法上不尽成熟，样本量的限制等等，其结论有一定局限性。很有必要在吸取上述研究成果的同时，进一步研究、完善证候宏观标准，这无论是对于促进证候标准的规范化、客观化，或者是微观辨证和证的本质的研究建立在更为严谨的科学基础上，同样具有十分重要的意义。因为微观指标对辨证的价值和对证本质的揭示是以宏观辨证是否“标准”为前提的。

三、证候微观指标的研究

　 正如前述，传统的辨证过程，依赖于从宏观的层次上，通过对“四诊”获取的信息的分析和辨别。随着科学技术的进步，对于疾病认识的深化，许多医学科学工作者，借助现代科学的技术和手段，从人体的不同层次和水平（系统、器官、细胞、亚细胞、分子等）去阐明证候在结构、代谢、功能诸方面的物质基础，寻找对证候具有诊断价值的微观指标，建立证候的诊断标准。相对于依赖“四诊”以获得信息的宏观辨证而言，人们称之为“微观辨证”。毫无疑问，微观辨证是对于宏观辨证的重要发展和深化。由于证候综合性、整体互动性，在众多的“层次”和“水平”中，如何去寻找和发现对证候的诊断有价值的微观指标，成为人们十分观注的课题。尽管已取得了许多成果，如17-羟皮质类固醇对肾阳虚的诊断价值，然而还有许多亟待解决的问题。

　 由于证候的复杂性，微观指标的选择应充分考虑证候产生的中医理论基础，并结合现代医学对微观指标的生物学基础和异常改变的意义，同时，应用临床流行病学/DME方法进行研究和评价。

四、证候的时相性的研究

　 在疾病的发展过程中，证候处于动态变化。疾病的不同时点、不同阶段，可表现为不同的证候，并有其自然的演变规律，这就是证候的时相性和动态特征。中医学关于发热性疾病的六经证候，卫、气、营、血证候，脏腑病变的“母病及子”、“子盗母气”形成的证候，正是有关证候时相性和演变规律的科学总结。随着社会的变革、疾病谱的改变，我们对当今许多疾病的证候的时相特点、演变规律认识还相当不足，以至妨碍了防病治病中中医药特色和优势的发挥。

　 证候的时相性的研究可应用纵向研究（Longitudinal Study）和横断面调查（Cross-sectional Study）相结合的方法。纵向研究是观察同一患病人群不同时点的证候特征的前瞻性研究，借此以分析在疾病的发生发展过程中证候的形成、演变与转归。横断面调查则是观察疾病发生发展过程中的某一时点或阶段证候特征的研究。如果对具有同一疾病（如中风）的几组人群，分别选择不同时点（如急性期、恢复期、后遗症期）观察其证候特征，加以综合分析，也有助于对证候动态变化的认识。纵向研究由于是在同一患病人群身上进行的前瞻性研究，其获得的关于证候的演变的结论真实性较强。从单一患病人群单一时点上所获得的仅是一个时点上的证候特征。若对几个横断面调查加以综合分析，也可以得出不同时点上的证候特征，并推导证候的演变规律。但是，由于是从不同人群不同时点上所得出的结论，其真实性低于纵向研究。纵向研究的难度较大，耗时长，观察对象的失访不容易控制，并常由此而影响了研究结论的正确推导。横断面调查较易实施，仍不失为一个有价值的研究方法。

五、证候本质的研究

　 本质是相对于现象或征象而言。证候，“其含义是证据或征象”（中国医学百科全书•中医学 P621）。如果说，把构成证候的从“四诊”获得的症状、舌象、脉象及其它临床表现看成是“征象”、“现象”或“表观特征”的话，那么，反映证候内在依据的脏腑、经络、气血、阴阳的失衡及其相互关系紊乱的规律和物质基础，内外致病因素与机体的相互作用方式和机理等则是证候的本质所在。多年来，许多学者就证候的本质开展了一系列的研究，从多学科的角度，应用包括现代医学在内的现代科学的理论、方法和手段，试图从整体、器官、组织、细胞、分子不同层次、不同水平去阐明证候的本质，取得了重要的进展，然而证候本质的研究仍远未达到预期的结果。这一方面是由于证候作为反映患病机体反应状态，具有动态性，在一定条件下可以发展、转化，从而使人们难以对证候予以准确的定位、定性与定量，其研究难度与复杂性远远超出人们的预想；另一方面，更重要的是由于研究思路的局限性及研究设计、方法的欠合理性所造成的。针对着上述情况，在总结既往研究成果的基础上，开拓新思路，引进新方法，应用先进技术手段，在开展证的标准化、规范化研究的同时，与证的基础研究、方–证相关研究等结合，有可能将证本质的临床研究引向深入，取得新的突破。

六、方-证相关性研究

　 在临床诊治疾病的过程中，辨证与论治是两个互有联系、不可分割的部分，也是理、法、方、药具体运用的体现。法随证立，方依法制。辨证的正确与否，在很大程度上决定治疗的成败。反过来，遣方用药是否合理，疗效是否满意，是对辨证正确与否的检验。从这一意义上说，方-证相关研究是证候研究不可缺少的一环，也是深入探索临床治疗规律的重要步骤。从典型方证入手，应用现代医学方法和传统医学方法，开展方-证相关性研究，有可能进一步揭示证候的本质，推动辨证论治理论体系的升华。

　 方-证相关性理论一直对中医临床实践发挥着重要的指导作用。自《伤寒论》开始的许多古典医藉都有大量的“方（汤）证”的记载。现代有关补肾方药治疗肾虚证、健脾益气方药治疗脾虚证、活血化瘀方药治疗血瘀证的研究不仅验证了方药的疗效，更重要的是通过方-证-效的研究提示相关证候的本质和方药的作用机理。

　 方-证相关性研究大体可围绕下述诸方面的内容：

1、证候在相应方药作用下的动态变化，并借以评价方药的疗效，揭示辨证论治规律的科学内涵；

2、证候在相应方药的作用下有关微观指标的改变，并借以提示证候的本质、探讨证候在结构、代谢、功能诸方面的基础；

3、从方-证-效的相关性中探讨方药作用的物质基础和机理；

4、方药的不同配伍可能产生

第三节 证候临床研究的一般方法

　 和其它临床研究一样，证候临床研究必须遵循一定的原则、程序和方法（这在本书第五章“中医临床研究设计”中已作了介绍）。除此之外，由于证候具有作为区分诊断、鉴别不同疾病状态的功能，从指标的属性来说属判别性指标（Discriminative Index），研究内容方面也有其特殊性。因此，其研究方法有必要就下列问题加以进一步讨论。

一、研究对象的确定

　 证候的临床研究，与其它临床研究一样，必须根据研究目的，确定研究对象的性质和范围及与之相应的证候标准、纳入标准和排除标准。如进行证病结合的研究，必须确定现行、公认的病的诊断标准。

　 从提高临床研究结论的真实性出发，对有关证候标准使用的问题，做如下讨论。

　　 由于证候标准与现代医学中的诊断标准一样，亦作为判别性指标而发挥其功能，故应能准确地将患病人群的这一状态与其他人群的另一状态区别开来。因此，证候标准一旦建立并被使用，应具有“黄金标准”（Gold Standard）的特性。即使用该标准时，误诊（判）率和／或漏诊（判）率应降至最低。但是由于证候标准（宏观标准）主要由症状、舌象、脉象等软指标、定性指标所组成，其“黄金标准”的特性不尽满意，鉴于这种情况一方面应开展相应的研究工作提高证候的“黄金标准”的性能，另一方面在具体应用现行证候标准时，也同时进行观测者一致性的衡量（详见本节第三部分），以减少偏倚、提高研究结论的真实性。

　 证候“黄金标准”的建立，应立足于中医学理论，吸取古今临床实践的成果，从广泛的文献调研和专家咨询入手，并应用临床流行病学、数据统计学的方法，有可能使证候标准的建立具有更严密的科学性。

二、 对照组的设立

　 证候的临床研究，对照组的设立，除遵循前述（第四章 中医临床研究设计）的一般原则外，常需结合证候研究的特点，考虑对照组设立的合理性，即如何设立对照组才能达到“对照”的目的。

根据不同的研究目的，选择不同的对照方法。例如，为了探讨不同证候有关微观指标改变的异同，通常采用相互对照法；为了观测分析方-证-效，最好是选择随机双盲平行对照。

证病结合研究时，常需设立同病异证的对照和/或异病同证的对照，以比较、分析、推断有关的临床征象或微观指标的差异是否为证候的特征性（或特异性）改变。针对临床实践中，患病个体确有无证可辨的情况存在，必要时，可设立“有病无证”对照组。

证候的临床研究，通常需要设立“正常”对照组。应根据研究目的，规定“正常”的定义和标准。

三、 证候观测一致性的衡量

　 证候及其包含的症状、舌象、脉象等均属于软指标（Soft Data）或定性指标的范围。临床研究中，由于研究者的不同训练背景、经验，也由于生物个体的差异，不同的研究者对同一临床事件的观测结果，可表现为不一致；尤其是对软指标、定性指标的观测结果，不一致性更为突出。临床观测的不一致性，反映了临床资料和数据收集的不可靠性的一面，影响了研究结论的真实性。为了减少证候观测的不一致性，提高证候研究结论的真实性，对证候包括症状、舌象、脉象等一致性的衡量是十分重要的。

　 常用的判别观测一致性的衡量指标有：

（一）Kappa(K)值

　　Kappa(K)值，适用于计数资料的一致性评测。可由四格表的数据加以计算。示例如下：

表7-1　两医生辨证的一致性评测

乙　医　生

气虚血瘀血　瘀

甲

医

生气虚血瘀38(a)10(b)48(a+b)

血　　瘀6(c)36(d)42(c+d)

44(a+c)46(b+d)90(a+b+c+d)

N=a+b+c+d

　 由上表计算，得

　 观察一致率Po=a+d/N=(38+36)/90=82%

机遇一致率Pe=[(a+c)(a+b)/N+(b+d)(c+d)/N]/N=[(44×48)/90+(46×42)/90]/90=49.9%

　 非机遇一致率=1-Pe=1-49.9%=50.1%

　 实际一致率=Po-Pe=82%-49.9%=32.1%

Kappa= =0.64

　 Ｋappa值表明了两位医生的观测值的一致有多大程度是由非机遇带来的，也即真正一致的程度。

Ｋappa值范围在＋１与－１之间。若Ｋappa值>0.6，表示一致性相当可靠。

（二）组内相关可靠性系数（Intra-class Correlation Coefficient of Reliability,R）

　　用于计量资料（包括评分值）的两次重测或者多个评定者对多名病者评测的可靠性判断。其主要原理是通过方差分析比较组内方差和组间方差加以确定的。其计算公式如下：

Ｒ＝　　　　　　　　　　　 （１）

即Ｒ的估计值由样本的真实值方差与观测值方差之比确定之。式中

　　　　　　　　　（２）

　　　　　　　　　　　 （３）

由式（１）（２）（３）演算得：

Ｒ＝　　　　　　　（４）

式中ＢＭＳ：组间均方；ＷＭＳ：组内均方；Ｋ：重复评测次数

一般认为：Ｒ<0.4,可靠性差；0.4
下例示应用Ｒ值评测临床观测的可靠性：

1、两名研究人员对同一批受测者的盲法检测积分如下：

表7-２ 受测者甲皱微循环两次积分值

序号第一次

积分值第二次

积分值 序号第一次

积分值第二次

积分值

１5.35.2124.54.8

２3.94.3133.93.5

３4.53.9141.62.0

４3.14.6152.31.8

５2.22.1163.23.6

６4.13.9171.21.3

７2.11.6180.70.9

８2.92.8191.51.1

９2.82.1203.74.1

101.71.7212.02.2

113.35.0221.51.3

2、根据表7-2资料的方差分析

表7-3　根据表7-2资料的方差分析

方差来源自由度方差均方

组间２１70.143.34

组内２２3.870.176

总４３74.01

　Ｒ＝ ＝ ＝ ＝0.90

Ｒ＝0.90，表明两名研究人员评测的可靠性很高。

四、证候微观指标价值的评测

　 由于把证候作为机体的一种“综合反应状态”，对微观指标的选择及其价值的评价，从临床流行病学/DME方法出发，至少应考虑两方面的因素：一是指标的相关性，主要从敏感度（Sensitivity）、特异度（Specificity）、准确度（Accuracy）加以综合评价；二是多指标的综合判断。否则难以反映证候的本来面目。

　（一）指标的相关性

1、敏感度

　 指确有该证的病人，微观指标的结果为阳性的人数比例，乃是该指标能检出确有该证候的患者的能力。

　 应用四格表计算：

　 敏感度=

2、特异度

　 指确无该证的研究对象中该指标测试的结果为阴性的人数比例，即该指标能正确识别全部未有该证的研究对象的能力。

　 应用四格表计算：

　 特异度=

3、准确度

　 指该指标测试结果中正确部分（阳性+阴性）的比例。

　 应用四格表计算：

　 准确度=

表7-4　指标的敏感度、特异度、准确度计算方法（模拟）

临床诊断肾阳虚证

　 是　　　 否

尿17-羟

类 固 醇+

-55　 a　b　　 7a+b　 62

49　 c　d　　84c+d　133

合 计　 104　a+cb+d　　91　　Σ　 195

根据上表各数据：

敏感度= = =53%

特异度= = =92%

准确度= = =71%

　（二）多指标的综合判断

　 用多个指标联合测试的方法，以提高试验的敏感度和特异度。 联合测试的方法有两种，即并联测试和串联测试，亦称平行测试（Parallel Tests）和系列测试（Serial Tests）。

　 1、并联测试

　 同时进行多项指标的测试，只要其中有一项阳性，即可认为有该证候的存在。

　 并联测试的敏感度与特异度可用下列公式计算：

　 联合敏感度=敏感度Ａ＋（１－敏感度Ａ）×敏感度Ｂ

　 联合特异度＝特异度Ａ×特异度Ｂ

（敏感度Ａ示Ａ指标的敏感度，余类推）

２、串联测试

指连续进行多项指标测试，要求每项指标皆有阳性时，才认为有该证候的存在；而只要任何指标出现阴性结果，即终止该系列测试。该方法可以提高特异度。

　 串联测试的敏感度与特异度可用下列公式计算：

　 联合敏感度=敏感度Ａ×敏感度Ｂ

　 联合特异度＝特异度Ａ＋（１－特异度Ａ）×特异度Ｂ

　 一般认为，敏感度和特异度是一对较能综合地反映一项测试准确性的指标。当测试方法和阳性、阴性（正常、异常）的临界点确定之后，指标的敏感度与特异度通常是固定不变的。对于同一项指标来说，如果其正常与异常的临界点变动，则其敏感度与特异度也发生变化。敏感度提高，则特异度降低；反之亦然。因此，如何确定临界点，需结合专业知识综合考虑。

　 中医学证候微观指标的价值评测是一个较为复杂的问题。上述提供的方法是以临床的证候诊断视为“黄金标准”（Gold Standard）为前提的，然后将测试的结果与“黄金标准”作比较。然而证候的临床诊断如何达到或接近“黄金标准”，本身就是一项尚待解决的课题。

五、群体调查方法

　 群体调查方法是根据一定研究目的而在特定的人群中所进行的大样本调查。目标人群可为医院的患者或社区中的健康或患病人群。为进行某一临床决策时也可以专家群体作为目标人群，建立群体调查需特定的调查工具（Instrument）或调查问卷（Questionnaire）。调查工具的建立需经一定的程序，一般包括项目的选择、项目的增减、小样本的预测、工具的效度（Validity）、信度（Reliability）和反应度（Responsiveness）的评测与应用。群体调查常需应用经统计学方法从定量化概率估计去分析调查结果、推导调查结论。

　 群体调查方法可广泛用于临床研究的各个领域。在证候研究中，可用于证候及其相应症象的分布、证候标准的建立和评价、证候的病因研究等。

如前所述，关于证候的理论和实践是中医学有别于西医学的一大特点和优势。因此，有关证候的研究引起了学术界的广泛兴趣与重视。本章在既往已经取得的研究基础上，着重从临床研究的角度，就其研究范围与方法作了一些探讨。然而，似乎可以说，对于证候的概念、命名、标准、临床表现，历代文献记载不一，现代医家的认识与论述也不尽相同，证候的复杂性和难度可想而知。因此，本章所涉及的内容，充其量只能作为研究思路与方法上的参考。

第八章　中药新药的临床试验

　

临床试验对于中医药的有效性、安全性评价具有特殊地位和重要意义。中医药在研究过程中的复杂性，及其内在组份及相互作用的复杂性，在某种程度上影响了研究结论的客观性和准确性。由于多重因素更增加了预知和控制的难度，也给药学和药效、毒理的研究带来了更多的困难。中医药已有两千多年的历史，并有相当的临床基础。通过严格的临床试验，会更客观的对试验及药品本身做出科学、准确地判断，以保证其用于疾病的有效性和安全性。

　

第一节　药品临床试验的定义与意义　

　 药品的临床试验(Clinical Trial) 是指任何在人体（病人或健康志愿者身上）进行的药品的系统性研究，以证实或揭示研究药品的作用、不良反应及/或研究药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定研究药品的疗效与安全性。

　 以人作为受试者的生物医学研究，是以改进疾病的诊断、治疗和预防方法，提高对疾病病因学和发病机制的了解为目的。实验药理的研究结果，可以为临床可能产生的有效性和安全性提供依据，然而我们却无法在实验中认定在体外的细胞培养、动物实验所得到的实验结论在人身上一定表现其有效性和安全性。从这个意义上说，医学研究过程中的非临床部分包括药学、药效与毒理等，其出发点和归宿都在于服务于临床。任何药物和诊疗方法，其针对疾病的有效性和安全性评价，最终都必须经过在人体上所进行的真正的试验才能加以证实。

　 医学的进步是以研究为基础的，中医药的研究最终在一定程度上有赖于以人类为对象的临床试验。为保证临床试验在科学基础上的可靠性，遵循生物医学研究的准则，旨在进行诊断、治疗和预防用途的临床研究时，保证其质量，在科学上和伦理道德上都要以完善的方式进行设计、实施、终止、稽查和报告。在这广阔的领域，临床试验将对促进中医药的发展发挥重要作用。

第二节　药品临床试验的管理规范（GCP）　

　 一、我国GCP基本框架组成

我国GCP由十三章六十二条款及两个附件组成，主要包括以下章节：

——总则

——临床试验前的准备与必要条件

——受试者的权益保障

——试验方案

——试验研究者的职责

——申办者的职责

——监视员

——记录与报告

——统计分析与数据处理

——试验用药品的管理

——临床试验的质量保证

——多中心试验

——附则：包括附录1“赫尔辛基宣言”；附录２“临床试验必需文件及其保存。”

　

　 二、我国GCP主要涵盖内容

　 （一）临床试验的基本原则

1、符合法规要求

　 中医药的临床试验应具有完整的科学资料并按规定程序进行申报，经卫生行政部门药政管理机构批准，在指定的临床医院严格按照GCP管理规范进行。

2、科学性

　 对临床试验的全过程，从设计、实施以及数据的收集和处理，资料总结，结论推导等都必须遵循严格的科学法则；对试验的每一阶段必须进行质量控制与质量保证，以确保所得数据的可靠、正确。

3、符合道德规范

　 临床试验的最终目的是为了减少病人的痛苦，提高人群的健康水平。只有在符合病人利益时，医生才可进行人体的临床试验。因此遵循一般的伦理、道德规范，即赫尔辛基宣言所体现的基本原则，保护受试者的权益是不能忽视的原则。

　（二）受试者的权益保障（伦理）

　 伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的两项主要措施。

　 《规范》就伦理委员会的组织形式、工作方式、具体工作内容做了详细说明。确认伦理委员会工作目的是：从确保受试者权益，并为之提供公众保障的角度对临床试验进行监督。《规范》规定伦理委员会的工作性质是独立的，不受任何参与试验者的影响。试验方案须经伦理委员会同意并签发赞同的意见后，方能实施。试验期间所有试验方案的修改或发生任何严重不良事件，均应向伦理委员会报告等。

《规范》针对受试者自身的权益保障措施主要有：在取得受试者知情同意的基础上方能进入临床试验研究。受试者有权知道包括试验目的、试验过程、期限与检查操作、预期受试者可能的受益和可能发生的风险与不便。受试者参加试验应是自愿的，并有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭受歧视和报复。受试者在受到非正常损害时，有获得适当治疗和补偿的权利等。

　 （三）试验研究者的职责

试验研究者涉及临床试验的实施及评价过程。《规范》提出其主要职责有：

1、试验研究者资格及试验条件的确认。

2、负责向受试者说明有关试验的详细情况，并取得受试者的知情同意。

3、负责整个临床试验的实施：了解并熟悉试验方案和试验用药的管理使用；严格按照方案和GCP的要求进行临床试验；保障受试者的安全，恰当处理试验过程中的不良反应；准确、完整、合法、及时地提供试验数据及试验记录；对试验过程及结果进行统计分析与数据处理，提出总结报告。

　 （四）申办者的职责

《规范》在申办者职责方面增加了较多内容，更多地强调申办者对临床试验的组织作用和监督机制。主要内容有：

1、发起、申请、组织、资助和监视临床试验

《规范》明确指出由申办者组织临床试验并监视试验过程，而不是单纯由试验研究者组织临床试验。其组织程序为：申办者在获得药政管理部门批准并征得伦理委员会同意后开始按试验方案和本规范原则组织临床试验。

　 申办者对临床试验的监督机制表现为：研究者不遵从方案，药品临床试验管理规范和法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或持续不遵从则应中止研究者参加临床试验并向药政管理部门报告。

　 2、由申办者提出建议进行临床试验的单位和研究者人选，认可其资格及条件。

　 3、实行申办者任命的监视员制度

《规范》规定由申办者任命经过训练的人员作为监视员，监视临床试验或多中心试验的进行，以证实受试者的权益受到保障；监视试验中报告的数字准确、完整无误；监视试验遵循己批准的方案、药品临床试验管理规范和有关法规进行。

　 4、建立由申办者负责的临床试验的质量控制与质量保证系统

《规范》强调了申办者对试验数据可靠性及试验质量保证的职责，并提出临床试验质量保证的内容。

　 5、申办者应对试验中发生与试验相关的损害或死亡的受试者提供适当的治疗或经济补偿，也向研究者提供法律上与经济上的担保。

　（五）《规范》提出申办者与试验研究者的共同职责及相互关系

　 试验研究者与申办者共同研究并签署临床试验方案，提交伦理委员会批准；共同研究和处理临床试验中所发生的严重不良事件，并及时向药政管理部门报告。《规范》规定了双方所需要保存的文件及时限，其中明确指出试验总结报告及试验原始资料由申办者保存，基地仅保存其复印件。

　（六）多中心试验的基本要求

　《规范》还就多中心试验的基本要求做了原则性的说明。

一牛吼地(yiniuhoudi)于 2005-3-19 20:45:47 编辑过本帖